公司业务概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注开发治疗肾脏和神经系统疾病的新型重组蛋白，主要聚焦慢性肾病（CKD）和急性缺血性中风（AIS）[23] - 公司过去约八年主要专注于领先产品候选药物DM199，其目前正针对急性缺血性中风（AIS）和慢性肾脏病（CKD）进行临床开发[117] 疾病市场情况 - 3000万美国人和1.2亿中国人患有CKD，超过40%的2型糖尿病患者和20%的1型糖尿病患者最终会发展为CKD，CKD患者终生发展为终末期肾病（ESRD）的风险为3.6%[36][37] - 全球每年约1500万人患中风，其中550万人死亡，500万人永久残疾；美国每年约79.5万人经历新发或复发性中风，其中约61万人为首次发病，18.5万人为复发性中风，中风每年使美国花费340亿美元[39] - 约87%的中风为缺血性中风，其余为出血性中风[39] - 美国3.6%的人口一生中会发展为需要透析或肾移植的ESRD[70] 现有治疗手段 - 目前AIS唯一的药物干预是组织纤溶酶原激活剂（tPA），必须在症状发作后4.5小时内给药，机械血栓切除术也仅适用于部分患者，不到10%的中风患者接受tPA治疗[43][44] - 美国、欧洲和日本每年约有170万例中风，全球约1500万例，目前标准治疗tPA每位患者估计成本为8500美元[44] - 亚洲有数百万患者接受猪源KLK1治疗CKD、视网膜病变等血管疾病[51] - 不到30%的CKD患者使用ACEi或ARB的最佳剂量[52] - 亚洲超50万中风患者使用Kailikang®治疗急性缺血性中风[56] - 超过50项临床研究，涵盖超4000名中风患者，证明Kailikang®治疗AIS有益[56] - 美国目前仅有一种获批的CKD治疗药物，即ACEi（品牌名Captopril®）[68] - 目前急性缺血性中风获批的药物tPA治疗窗口为发病后3至4.5小时[72] 公司产品DM199相关情况 - 公司认为DM199可补充KLK1水平，激活保护肾脏和大脑免受损伤的BK系统，改善受损终末器官的血流[25] - 公司认为DM199相比凯力康（Kailikang®）有更好的疗效、优化的药代动力学，可避免内毒素、杂质和抗体形成等副作用，还能解决供应限制问题[46] - 公司认为至少5家公司曾尝试创建合成版KLK1，目前除DM199外无其他合成版在开发或获批[83] - 公司认为DM199有商业优势，因KLK1在亚洲有市场且副作用有限，DM199静脉注射药代动力学与Kailikang®相似，皮下注射更优[85][86] - 公司认为DM199在效力、成本、监管方面有优势，能生产无杂质配方，制造过程成本低可扩展，有监管优势且可能获12年数据独占权[87][88][89] - 公司DM199专利组合包括两项针对物质组成和使用方法的专利家族，还有额外专利申请[126] - 公司DM199专利涵盖物质组成、糖型配方、给药方法和多种治疗方法，有已授予的美国专利、欧洲专利、待决的美国专利申请和国际专利合作条约（PCT）申请[127][129] - 公司已发布的涵盖DM199物质组成的专利基于优化的糖基化异构体组合，该专利家族已发布的权利要求涵盖最具药理活性的DM199变体及治疗缺血性疾病的方法，这些专利将于2033年到期[131] DM199临床试验情况 - 2018年12月FDA接受DM199的新药研究申请（IND），2019年2月启动对中度或重度CKD患者的Ib期临床试验[28] - 公司已完成5项DM199临床试验，涉及超120名志愿者[75] - 慢性给药研究在健康志愿者和2型糖尿病患者中进行了16至28天[75] - 公司开展多项DM199临床试验，Phase - I Part A有32名健康参与者，Phase - I Part B有10名2型糖尿病患者，Phase - I Part C有18名健康参与者，Phase - IIA Part D有36名2型糖尿病患者，Phase I Bridging有36名健康参与者[77] - 2018年2月启动Phase II REMEDY试验评估DM199对AIS患者疗效，预计招募多达100名患者[80] - 2019年2月开始在3个美国站点为Phase Ib临床研究招募CKD患者，将评估3种剂量水平，共32名患者参与[81] - 公司与PRA Netherlands签订临床研究协议，其中一项研究招募了36名2型糖尿病患者，研究达到主要终点，但未达到次要终点，公司因未获得完整研究记录且无法调和方案偏差，未继续DM199针对2型糖尿病的临床研究，并已发起诉讼[184] - 2018年第四季度，公司提交并获FDA接受DM199针对I型或II型糖尿病引起的中重度CKD患者的Ib期临床试验的IND申请，未提交其他DM199在美国开展临床试验的IND申请[187] 公司策略与规划 - 公司策略包括推进DM199针对CKD的Ib期和II期研究、完成针对AIS的II期研究、在资源充足时启动针对其他血管疾病的II期研究等[35] - 公司预计研发费用未来会继续增加，因推进DM199临床试验并拓展产品候选组合[118] - 公司预计需数年时间才有产品候选药物可商业化[121] - 公司预计与大型制药公司合作进行销售执行，未来商业策略可能包括使用分销商、合同销售团队或建立自有商业和专业销售团队[124] - 公司预计当前现金（含首次公开募股净收益）足够完成急性缺血性中风II期治疗试验、慢性肾病Ib期和II期研究，并支持到2020年的计划运营[156] - 公司自成立以来通过股权公开发售和私募、认股权证和股票期权行权、投资利息收入、政府赠款和税收抵免等方式融资，未来可能通过股权和债务融资、战略合作和许可协议等方式筹集额外资金[158] 公司财务数据 - 2018年和2017年公司净亏损分别为570万美元和430万美元，截至2018年12月31日累计亏损4600万美元[154] - 公司目前无销售收入，预计未来几年也不会有，需额外资金维持运营[154][155] - 公司预计近期运营亏损将增加，2019年运营费用将高于2018年[154] 公司合作情况 - 2018年9月公司与Ahon Pharma签订许可合作协议，获50万美元预付款，若在中国启动临床试验获批可再获450万美元，还有可能获最高2750万美元开发和销售里程碑付款及最高约10%净销售额特许权使用费[135] - 公司与复星医药子公司阿宏制药签订许可与合作协议，获50万美元预付款[218] - 公司有权在获得中国临床试验监管许可后额外获得450万美元付款[218] - 公司有潜力获得额外2750万美元的开发和销售相关里程碑付款[218] - 公司可获得DM199在许可地区净销售额最高约10%的特许权使用费[218] 公司基本信息 - 公司注册办公室位于加拿大，主要行政办公室位于美国[148] - 公司高管包括47岁的Rick Pauls、53岁的Scott Kellen、57岁的Todd Verdoorn和62岁的Harry Alcorn[138] - 截至2018年12月31日，公司有9名全职员工[137] - 2018年11月15日公司进行了1比20的普通股合并[147] - 公司因上一财年收入低于10.7亿美元，自2018年12月31日起最多五年内为新兴成长公司，若满足特定条件将提前结束该身份[150] 公司面临风险 - 公司面临外汇汇率波动的金融风险，目前大部分支出以美元为主，但也有相当成本以加元、英镑和澳元产生[160] - 公司处于早期阶段，没有获批产品，也没有产品商业化收入，产品候选药物DM199处于早期开发阶段，预计几年内无法实现商业化[161][162] - 公司高度依赖DM199的成功，但可能无法获得监管或营销批准，也无法成功商业化该产品候选药物[165] - 公司依赖第三方进行临床前和临床试验的规划、执行和监测，若第三方未能按要求履行职责，可能对公司业务造成重大损害[166] - 公司依赖一家合同制造商生产DM199，若出现质量、成本或交付问题，可能对公司业务运营造成重大损害[168] - 若产品候选药物的临床试验未能证明安全性和有效性，或未产生积极结果，公司将承担额外成本或面临开发和商业化延迟[171] - 临床测试可能因多种原因延迟，这将导致产品开发成本增加，损害公司商业能力和财务状况[174] - 即使完成必要的临床前研究和临床试验，监管批准过程也昂贵、耗时且不确定，可能阻碍公司产品候选药物的商业化[179] - 公司临床研究面临多种风险，如难以获得FDA对IND的接受、难以招募患者、无法重现先前临床研究结果、临床试验结果负面或出现不良安全事件等[186,188,189,192] - 临床试验若未按监管要求进行、结果为阴性或不确定、设计不佳，公司可能需暂停、重复或终止试验，暂停原因包括试验实施缺陷、操作或试验点缺陷等[194,197] - 获得监管批准的过程漫长、昂贵且不可预测，公司可能无法在合理时间内获得开展或继续临床试验、制造或销售潜在产品的必要批准[198,200] - 公司若未遵守所有监管要求，或产品出现未知不良事件或其他问题，可能面临多种后果，如诉讼、产品限制、召回等[206] - 公司或未来合作伙伴若未遵守安全监测、药物警戒、儿科产品开发、个人信息保护等监管要求，可能面临重大经济处罚[207,208] - 公司可能无法按计划实现公开宣布的里程碑，实际事件时间可能与公开披露的有显著差异，这可能对公司业务计划、财务状况等产生重大不利影响[209] - 公司未来可能寻求与制药和生物技术公司合作开发或商业化产品，若无法达成或维持合作，或合作不成功，公司业务可能受到不利影响[211,212] - 未来合作可能涉及多种风险，如合作伙伴在资源投入、义务履行、战略重点等方面存在问题，可能导致合作终止或引发纠纷[213] - 若合作方终止协议，公司吸引新合作方难度增加，商业和金融形象或受不利影响[215] - 若合作未成功开发产品或候选产品，候选产品可能延迟，公司需额外资源开发[216] - 产品成功商业化取决于市场接受度，公司可能无法获得足够接受以产生显著收入[219] - 产品市场接受度受临床疗效和安全性等多种因素影响[220] - 疾病细分可能导致获批适应症市场不可行，新技术可能使研究无效或需重复研究[221] - 若产品未获覆盖和足够报销，公司创收能力将减弱，预期市场能否持续无保证[222] 药品审批流程 - 美国药品审批流程包括临床前研究和临床研究，临床研究分四个阶段[99][100] - Phase I临床研究通常用健康志愿者，确定安全剂量范围[101] - Phase II临床研究针对患病人群，确定短期安全性、副作用和有效性[102] - 公司认为DM199可根据2009年《生物制品价格竞争与创新法案》获得12年数据独占期，生物类似药产品申请需在原品牌产品获批4年或经FDA批准后12年才可提交[110]