公司基本信息 - 公司是生物技术公司，专注小分子药物研发，尤其针对病毒感染治疗，发现了用于治疗丙肝的glecaprevir[21] - 公司主要全资研发项目聚焦于RSV、SARS - CoV - 2、HBV和hMPV四种病毒[21][22] - 公司是1995年成立的特拉华州公司，总部位于马萨诸塞州沃特敦阿森纳街500号[104] - 截至2022年9月30日，公司有160名全职员工，其中74人拥有博士或医学学位，40人拥有硕士或其他研究生学位[106] - 公司目前没有商业化或销售营销能力，与艾伯维合作丙肝蛋白酶抑制剂化合物[103] - 公司没有自有制造能力，依赖第三方制造商供应活性药物成分和临床试验用成分[101] 财务数据关键指标变化 - 2022年9月30日，公司现金、现金等价物及短期和长期有价证券为2.785亿美元；2022财年，公司从AbbVie丙肝疗法净销售额中获得产品特许权使用费8620万美元[21] - 公司研发费用在2020 - 2022财年分别为1.368亿美元、1.741亿美元和1.645亿美元[100] - 公司在2022财年和2021财年报告净亏损，主要原因是新冠疫情对特许权使用费收入的影响以及公司推进自有项目导致研发费用增加[125] - 公司主要收入来源是与艾伯维合作协议的特许权使用费收入，该收入存在不确定性，且研发费用预计将大幅增加，可能导致公司运营结果波动并出现亏损[126] 资金支持情况 - 预计持续的丙肝特许权使用费现金流和现有财务资源可支持全资研发项目至2024财年第四季度左右[21] - 公司预计现有财务资源和与艾伯维合作的未来特许权使用费将为研发项目提供资金至2024财年第四季度左右[30] - 公司未来几年财务前景取决于艾伯维销售含公司蛋白酶抑制剂的MAVYRET/MAVIRET的情况[110] - 公司短期创收能力主要取决于艾伯维维持MAVYRET/MAVIRET销售的成效，多种因素可能对公司从该产品销售获得的收入产生重大不利影响[111] - 公司实现目标需要大量额外资金，未来资本需求取决于多个因素，包括MAVYRET/MAVIRET销售的特许权使用费、研发项目情况等[127][129] - 公司若无法从现有及未来合作中获得足够资金，可能需额外融资，否则可能需延迟、限制、减少或终止研发活动[130] RSV项目数据关键指标变化 - RSV项目中，EDP - 938在两项2期研究中，与安慰剂相比，第5天治疗结束时达到检测不到RSV RNA的受试者数量有统计学显著差异（p = 0.033）；EDP - 323于2022年10月启动1期临床研究[22][23] - EDP - 938在临床前研究中使感染RSV的动物模型病毒载量降低超过4个对数级[38] - EDP - 938的第一项2期挑战研究有115名健康成年受试者参与，数据显示其安全且耐受性良好，与安慰剂相比，RSV病毒载量和症状显著降低（p<0.001）[38] - EDP - 938的第二项2期RSVP研究中，与安慰剂相比，治疗第5天结束时达到检测不到RSV RNA的受试者数量有统计学显著差异（p = 0.033）[38] - RSVPEDs研究计划招募约90名28天至36个月的婴幼儿，分最多四个年龄组，接受EDP - 938或安慰剂治疗5天[38] - RSVTx研究计划招募约200名18至75岁的成年造血干细胞移植受者，在症状出现72小时内入组，接受EDP - 938或安慰剂治疗21天[39] - RSVHR研究于2022年10月启动，约180名高危成年人接受800mg EDP - 938或安慰剂治疗5天，并评估28天[40] - EDP - 323的1期临床研究于2022年10月启动，将招募约80名18至65岁的健康受试者[42] - 美国每年RSV导致58,000名5岁以下儿童和177,000名65岁以上成年人住院，估计造成100 - 500名5岁以下儿童和14,000名65岁以上成年人死亡[33] COVID - 19项目数据关键指标变化 - COVID - 19项目中，EDP - 235的1期研究显示，200mg每日一次随餐服用，对Alpha和Omicron变体的稳态平均谷血浆水平分别是血浆蛋白调整后EC90的3倍和7倍，400mg则分别是6倍和13倍；2022年11月启动2期临床试验SPRINT，预计招募约200名患者[24] - 截至2022年11月1日，全球约有6.2亿例SARS - CoV - 2报告病例，约650万例死亡[43] - Molnupiravir在治疗高危门诊COVID - 19患者的3期研究中，与安慰剂相比，治疗后一个月住院或死亡风险降低50%；Paxlovid在同类研究中降低85%，症状出现3天内治疗降低89%[47] - EDP - 235抑制SARS - CoV - 2 3CL蛋白酶的IC50为5.8 nM，在多种细胞模型中阻断病毒复制的EC90为33 nM[48] - EDP - 235在大鼠中的口服生物利用度为95%，预计在人体中的半衰期为16小时，有效剂量为每日100 - 500 mg[49] - EDP - 235的200 mg每日一次随餐服用，稳态时平均谷血浆水平分别是Alpha和Omicron变体血浆蛋白调整后EC90的3倍和7倍；400 mg时为6倍和13倍[51] - EDP - 235的2期SPRINT研究于2022年11月启动，将招募约200名非住院、有症状的轻中度COVID - 19患者[51] - 新冠疫情的不确定性影响EDP - 235作为潜在治疗药物的机会，若疫情结束、感染率大幅下降，EDP - 235机会减少，且公司可能无法收回相关成本[176][177] HBV项目数据关键指标变化 - HBV项目中，EDP - 514在两种慢性HBV患者群体中显示出安全性和有效性，公司目标是开发包含EDP - 514的联合疗法实现功能性治愈[26] - 预计全球约3亿人慢性感染HBV，15 - 40%的慢性HBV感染患者会发展为慢性肝病，2019年全球超82万人死于HBV并发症[52] - EDP - 514在第一项1b期研究中，使HBeAg阴性和阳性受试者的HBV RNA最大降低分别为2.3 log和2.8 log，而安慰剂组为1.2 log[56] - EDP - 514在第二项1b期研究中，200 mg、400 mg和800 mg队列28天时HBV DNA平均降低分别为2.9 log、3.3 log和3.5 log，安慰剂组为0.2 log[56] - EDP - 514在两项1b期研究中，在不同剂量下对慢性HBV患者均显示出安全性和耐受性，且药代动力学支持每日一次口服给药[56] hMPV项目数据关键指标变化 - hMPV项目中，公司正在优化针对hMPV的纳摩尔抑制剂先导化合物，计划在2023年选择首个开发候选药物[27] - 加拿大一项回顾性研究显示46%的hMPV病例来自65岁以上患者，其中60%住院；长期护理机构hMPV爆发时至少50%老年患者患支气管炎或肺炎，死亡率达50%[57] 丙肝项目合作及市场情况 - 公司与AbbVie合作开发的两种丙肝蛋白酶抑制剂已商业化，公司已收到3.3亿美元合同里程碑付款，并持续从销售中获得特许权使用费[28] - MAVYRET/MAVIRET是每日一次、全口服、固定剂量、无利巴韦林的丙肝1 - 6型泛基因型治疗方案，在美国、欧盟和日本获批用于有或无代偿性肝硬化且初治患者的8周治疗[28] - 全球约5800万人慢性感染丙肝病毒，每年约29万人死于丙肝相关肝病，2020年急性丙肝发病率较2019年增加15%，新增感染约6.67万例，41个州共报告新确诊慢性丙肝病例10.73万例，对应每10万人中有40.7例，2020年丙肝相关死亡率较2019年增加4%，每10万人中有3.45例死亡[61] - 自2014年末吉利德的Harvoni®和艾伯维的VIEKIRA PAK®推出后，全球领先丙肝疗法的销售额从2015年的230亿美元降至2021年的36亿美元，2022年前九个月全球净销售额为25亿美元[62] - 艾伯维的MAVYRET/MAVIRET方案治疗无肝硬化且初次治疗的慢性丙肝患者，8周治疗后12周持续病毒学应答率达97.5%；治疗慢性肾病患者，12周治疗后12周持续病毒学应答率达98%；治疗基因型3慢性丙肝患者，8周治疗后12周持续病毒学应答率达95%；治疗代偿性肝硬化患者，8周治疗后8周持续病毒学应答率达100%[65][66] - 公司与艾伯维合作开发和商业化丙肝NS3和NS3/4A蛋白酶抑制剂，已从艾伯维获得3.96亿美元的许可费、优先股销售收益、研究资助和里程碑付款[68] - 公司每年从艾伯维获得按蛋白酶抑制剂产品分层的两位数特许权使用费，范围从10%到20%，或综合来看从低两位数到高十几%[68] - 截至2022年9月30日，公司从艾伯维获得的特许权使用费总计8.12亿美元[70] - 根据协议，艾伯维MAVYRET/MAVIRET净销售额的50%分配给glecaprevir[68] - 艾伯维在特定情况下可减少应付给公司的特许权使用费[70] - 艾伯维对协议下开发产品支付特许权使用费的义务在各国和各产品基础上，以相关专利到期或产品首次商业销售10年后较晚者为准终止[70] - 协议最终到期日期目前无法确定，任何一方可因重大违约等原因终止协议，不同终止情况有不同的权利和义务安排[70] - 2018年艾伯维与药品专利池签订免版税许可协议，加速MAVYRET/MAVIRET仿制药在99个低收入和中等收入国家及地区的普及[112] - 公司认为由于支付方获得额外折扣或市场竞争动态，MAVYRET/MAVIRET价格可能进一步下降，且艾伯维的市场份额可能会因吉利德等竞争对手的行动而波动[115] - 欧盟和日本等国家的财政危机导致政府采取措施管理和减少医疗支出，这可能使艾伯维的MAVYRET/MAVIRET面临全球定价压力，影响产品需求和公司特许权使用费收入[116] - 预计新冠疫情将继续对艾伯维在美国和全球的MAVYRET/MAVIRET销售产生不利影响，目前尚不清楚影响的程度和持续时间[117] - 公司和艾伯维在丙肝药物市场面临激烈竞争，MAVYRET/MAVIRET面临吉利德的Epclusa®、Vosevi®、Harvoni®以及默克的Zepatier®等产品的竞争[121] - 若MAVYRET/MAVIRET面临来自非品牌产品制造商授权的仿制药竞争，公司合作协议规定该方案中蛋白酶产品的特许权使用费率将按产品和国家显著降低[122] 专利相关情况 - 公司预计现有专利和专利申请获批后，为临床开发化合物在美国提供专利保护至2038年[77] - 公司与艾伯维合作的HCV蛋白酶抑制剂项目中，帕立普韦美国物质成分专利预计2031年到期，格卡瑞韦预计2032年到期[77] - 公司积极在美国和主要外国司法管辖区为候选产品寻求专利保护[77] - 根据Hatch - Waxman修正案，公司部分美国专利可申请最长5年的专利期限延长，但延长后剩余专利期限从产品批准日期起总计不超过14年，申请须在批准后60天内提交[90] - 若新药是新化学实体，首个获得NDA批准的公司在美国享有5年非专利市场独占期；若NDA或其补充文件有新的临床研究被FDA视为批准必需，公司享有3年市场独占期[92] - 5年独占期内，FDA不接受其他公司提交的简略新药申请（ANDA）或505(b)(2) NDA，但4年后若包含专利无效或不侵权证明则可提交[92] - 3年独占期仅涵盖与新临床研究相关的情况，不禁止FDA批准含原活性成分药物的ANDA [92] - 公司商业成功很大程度取决于获得和维持产品候选药物的专利及其他知识产权保护，但专利申请结果不确定，可能无法获得足够保护[202] - 公司部分活动由美国联邦政府资助，政府在相关专利中有一定权利，包括非排他性许可和“介入”权，且发明需向政府报告和披露资助情况[202] - 公司产品候选或产品销售使用可能侵犯第三方知识产权，引发昂贵诉讼或需大量时间金钱解决[205] - 已发布的产品候选专利若被挑战，可能被认定无效或不可执行[206] - 知识产权诉讼可能导致不利宣传，损害公司声誉，使普通股市场价格下跌[209] - 知识产权权利不一定能保护公司免受所有竞争优势威胁，存在多种不确定因素[211] - 若第三方成功主张知识产权，公司可能被禁止使用某些技术或产品商业化，还可能需支付巨额赔偿[215] - 与员工和第三方的保密协议可能无法防止商业秘密和专有信息的未经授权披露[216] - 公司商业成功取决于在不侵犯他人知识产权的情况下开发、制造、营销和销售产品候选及使用专有技术的能力[205] - 公司可能需寻求第三方许可并支付费用或特许权使用费，许可可能无法以可接受条件获得[205] - 执行知识产权权利可能导致第三方反诉，成本高昂并可能转移公司人员精力[208] - 知识产权诉讼中的公开声明若被视为负面，可能降低产品、项目或知识产权的感知价值，使普通股价格下跌[210] 监管相关情况 - 美国FDA新药上市前审批流程长，优先审评需6个月，标准审评至少12个月[80] - 公司向FDA提交的新药研究申请（IND）在FDA收到30天后自动生效，除非在此期间FDA暂停临床试验[80] - 新药上市前需进行三个阶段临床试验，FDA通常要求至少两项充分且良好对照的3期临床试验才批准新药申请（NDA）[82] - 提交NDA需支付大量用户费用，在特定有限情况下可获豁免；根据PREA，NDA或其补充文件须包含评估药物在相关儿科亚群安全性和有效性的数据[83] - FDA对标准NDA初始审查并回复申请人的时间为12个月，对优先NDA为6个月，审查周期内提交重大修正案可延长审查时间[83] - FDA有四个加速新药开发和审查的项目，其中优先审查项目将审查周期从标准的12个月缩短至6个月[86] - 获得FDA批准的药品需持续受监管，包括记录保存、不良反应报告、提供安全和有效性信息等要求[89] - 监管审批过程漫长、昂贵且不可预测，公司可能无法及时获得产品候选药物的监管批准[160] - 产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如监管机构不同意临床试验设计、无法证明安全性和有效性等[161] - 即使获得批准，可能需进行昂贵的上市后临床试验，或获批标签不利于产品商业化[162] - COVID - 19治疗药物EDP - 235的监管途径不断演变，审批时间和流程不确定[164] - 若产品候选药物获批，公司需承担持续的FDA义务和