公司产品介绍 - 公司是生物技术公司，初始候选产品EQ001是临床阶段、一类首创单克隆抗体，可选择性靶向新型免疫检查点受体CD6[14] - 公司于2017年5月获得伊托珠单抗在美国和加拿大的权利，该药物在印度获批用于治疗中重度斑块状银屑病[19] - EQ001是一种人源化抗体，可选择性结合人CD6，抑制CD6与其配体ALCAM的相互作用，减少效应T细胞的活性和迁移[41] - EQ001含与ALZUMAb相同单克隆抗体序列，有IV和SC剂型[90] 产品临床试验计划 - 2019年第一季度启动EQ001治疗急性移植物抗宿主病（aGVHD）的1b/2期临床试验，预计2020年第一季度获得1b期试验顶线数据[17] - 2019年第二季度计划启动EQ001治疗不受控的中重度哮喘的1b期概念验证临床试验，预计2020年下半年获得顶线数据[17][22] - 2019年下半年计划启动EQ001治疗狼疮性肾炎的1b期概念验证临床试验[17][23] - 2019年第一季度启动EQ001治疗aGVHD的1b/2期多中心临床试验，预计招募约84名患者，预计2020年第一季度获得1b期试验顶线数据[107] - EQ001治疗aGVHD的1b期试验为开放标签、基于队列的剂量递增研究，招募最多24名成年患者，2期试验为随机、双盲、安慰剂对照研究，招募最多60名患者，按2:1比例分配，40人接受EQ001治疗，20人接受安慰剂治疗[108][109] - 公司计划2019年第二季度启动EQ001治疗不受控的中重度哮喘的1b期概念验证临床试验，下半年启动治疗狼疮性肾炎的1b期概念验证临床试验[108] - 计划于2019年第二季度启动EQ001治疗不受控中重度哮喘的1b期概念验证临床试验[125] - 计划于2019年下半年启动EQ001治疗狼疮性肾炎的1b期概念验证临床试验，聚焦对现有诱导方案反应不足的患者[136] 产品获批情况 - 2018年7月美国FDA接受公司针对aGVHD的研究性新药申请（IND），12月授予EQ001治疗aGVHD的快速通道资格，2019年2月授予预防和治疗aGVHD的孤儿药资格[17] - EQ001已获FDA授予的治疗aGVHD的快速通道指定以及预防和治疗aGVHD的孤儿药指定[111] 产品临床前研究数据 - 研究表明ALCAM对CD6的共刺激使IL - 2受体介导的效应T细胞增殖增加五倍[35][39] - 实验性自身免疫性葡萄膜炎中，CD6-/-小鼠视网膜炎症平均组织病理学评分降低80%，Th1和Th17细胞因子产生减少超70%；小鼠抗CD6D1治疗使视网膜炎症平均组织病理学评分降低80%，眼睛中浸润T细胞数量减少79%[48] - GVHD的Hu - PBMC - NSG模型中，高、低剂量EQ001治疗至第35天无死亡，而媒介物治疗对照组死亡率为90%；第10天和35天，EQ001治疗组人T细胞患病率为0.2%，媒介物治疗组第10天为17.5%[55] - 治疗开始前已发病的GVHD模型中，EQ001治疗使死亡率降低约50%[57] - 实验性OVA诱导的哮喘中，ALCAM -/-小鼠促炎性Th2细胞反应降低，T细胞向肺部的迁移减少；小鼠抗CD6D1治疗使T细胞增殖降低[48] - 实验性自身免疫性脑脊髓炎中，CD6 -/-小鼠临床疾病评分降低，Th1和Th17细胞因子产生显著减少，致病性T细胞向CNS的浸润被阻断；小鼠抗CD6D1治疗使Th1和Th17细胞反应降低，CNS炎症和脱髓鞘减少[48] - 咪喹莫特诱导的银屑病中，CD6 -/-小鼠皮肤炎症（表皮厚度）降低，促炎性细胞因子减少，Th17细胞体外分化减少[48] - 实验性OVA诱导的过敏中，ALCAM -/-小鼠促炎性Th2细胞反应降低，肠道组织紊乱减少，Th2细胞因子（IL - 4、IL - 5和IL - 13）降低；抗小鼠CD6治疗使T细胞增殖降低[48] - IBD的TNBS模型中，抗CD6D1治疗抑制TNBS诱导的免疫反应，降低血清和组织促炎性细胞因子，减少炎症介导的结肠收缩、坏死、水肿、黏膜炎症和腹泻/稀便[66] - EQ001选择性结合CD6的结构域 - 1，抑制ALCAM相互作用，减少Teff细胞增殖、下调pSTAT和RORγt，降低IL - 23R表达和促炎性Teff细胞因子分泌，减少淋巴细胞向炎症组织迁移[44] 产品其他临床研究数据 - Biocon完成三项ALZUMAb临床研究，共333名患者参与，剂量0.2 - 1.6 mg/kg[74] - 3期TREAT - PLAQ试验中，第12周安慰剂组仅2.3%患者PASI 75达标，A组27.0%、B组36.4%达标[78] - 停止用药患者中53%维持PASI 75、75%维持PASI 50，继续用药患者中67%维持PASI 75、85%维持PASI 50[78] - 3期试验中，1 - 12周ALZUMAb组任何不良事件发生率40.0%，安慰剂组46.5%[83] - 13 - 52周ALZUMAb组任何不良事件发生率49.8%[86] - 截至2017年8月10日，ALZUMAb累计约275患者 - 年使用，有27例AE报告，4例严重[88] - EQ001一期临床试验在37名健康受试者中完成，分两阶段[91] - 第一阶段32名受试者完成，血清中EQ001在第57天可测，半衰期532 - 616小时[92] - 第一阶段11/24（46%）受试者淋巴细胞计数短暂下降，15/24（63%）患者有轻至中度注射部位反应[93] - ALZUMAb在三项印度临床试验中耐受性良好，共333名类风湿关节炎和慢性斑块银屑病患者在四年内接受0.2mg/kg至1.6mg/kg剂量治疗[97] 市场情况 - 2016年美国进行超8500例异基因造血干细胞移植，自2007年起年均增长率约4%，约50%受者患GVHD，30 - 70%患aGVHD，2018年aGVHD发病率达5000例，GVHD总患病率达25000例，预计2025年aGVHD年发病率达6000例，GVHD总患病率达35000例[100] - 美国约2600万人受哮喘影响，5 - 10%即130 - 260万人患严重疾病，其中50%即60 - 130万人用标准疗法无法控制病情，50 - 60%属非嗜酸性Th2 - 低/非Th2亚型，40 - 50%属嗜酸性（Th2 - 高）亚型[114] - 现有治疗中重度哮喘的生物疗法对Th2 - 低/非Th2炎症患者效果甚微[115] - 美国系统性红斑狼疮（SLE）患者约25 - 32.2万人，狼疮性肾炎患者超10万人，30 - 60%的SLE患者会出现狼疮性肾炎[126][128] - 50 - 75%的狼疮性肾炎患者对治疗无反应，40%的患者会进展到终末期肾病[130] 公司合作与授权情况 - 2017年5月与Biocon达成合作和许可协议，公司获美国和加拿大独家开发等权利，为此向Biocon发行2316134股普通股[138][139] - 公司需向Biocon支付最高3000万美元监管里程碑付款和最高5.65亿美元销售里程碑付款，按净销售额中个位数到接近两位数百分比支付季度分层特许权使用费[139] - 2017年5月与Biocon签订临床供应协议，Biocon为公司独家供应EQ001临床药品，最多三个并发孤儿药临床适应症免费供应至首次美国监管批准，其他按成本供应[142] 公司专利情况 - 截至2019年3月26日，公司EQ001专利组合包括从Biocon独家许可的美国和加拿大专利及专利申请，以及公司拥有的待决国际专利申请[144] - 从Biocon许可的权利包括美国5项已授权专利、加拿大2项已授权专利、美国3项待决专利申请、加拿大1项待决专利申请和2项待决PCT专利申请[144] - 4项美国已授权专利预计2028年到期，1项预计2034年到期，加拿大已授权专利预计2027 - 2030年到期，待决许可专利申请可能产生的专利预计2027 - 2037年到期[144] - 公司拥有一项待决的PCT专利申请，若获批预计2039年到期[145] 行业法规情况 - 根据BPCIA，生物类似药产品申请需在原品牌产品获BLA批准12年后才能获FDA批准[150] - 多数国家专利期限是从提交非临时专利申请最早日期起20年，美国专利在特定情况下可获PTA和最长5年的专利期限延长[152] - 美国FDA依据FDCA和PHSA监管生物制品，产品上市需完成多项流程[170] - 公司提交IND后，若FDA在30天内未提出安全问题则自动生效，否则可能暂停临床试验[173] - 人用临床试验通常分三个可重叠的阶段依次进行，分别为测试安全性等的1期、评估初步疗效等的2期、进一步评估剂量和疗效等的3期[175][176][177][178] - 产品获批后，FDA可能要求或公司自愿开展4期研究，同时公司要完成动物研究、确定生产工艺等[180] - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付高额申请用户费，除非获得豁免[181] - FDA对标准BLA申请的审查目标是受理后10个月，优先审查为6个月，但常因要求补充信息而延长[182] - 产品有潜力提供无替代疗法的安全有效治疗或显著改善治疗等情况，可获优先审查，目标是在60天提交日期后的6个月内采取行动[187] - 产品用于治疗严重或危及生命疾病且能满足未满足医疗需求，可获快速通道认定，有机会与FDA频繁互动及滚动审查[188] - 产品初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可申请突破性疗法认定，也有资格获加速批准[189] - 产品对替代终点或早期临床终点有影响且可能预测临床获益，可获加速批准，但需进行上市后临床研究[190] - 治疗美国患病人数少于20万或开发成本无法从美国销售收回的罕见病产品，可申请孤儿药认定，获批后有7年独占权等好处[192][193] - 产品获批后受FDA持续监管，包括质量控制、记录保存等，不遵守规定可能导致批准撤回等后果[196][197] - PMA申请需有效科学证据支持，FDA会对生产设施进行预批准检查[201] - 《患者保护与平价医疗法案》（ACA）包含《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA），为生物类似药创建了简化审批途径[202] - 生物类似药需证明与参照产品在安全性、纯度和效力方面无临床意义差异，可通过分析研究、动物研究和临床研究证明[203] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，获批需在参照产品首次获许可12年后生效[204] - 公司运营受FDA、CMS、HHS等多部门监管，临床研究等项目需遵守多项法律[207] - 联邦反回扣法禁止为诱导购买等提供报酬，有法定例外和监管安全港[208] - 《平价医疗法案》将联邦反回扣法的意图标准修改得更严格[209] - 联邦虚假索赔和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔[210] - HIPAA创建了额外的联邦民事和刑事法规，禁止医疗欺诈相关行为，《平价医疗法案》修改了部分法规的意图标准[211] - 许多州有类似且通常更严格的欺诈和滥用法规[212] 公司目标与策略 - 公司目标是成为专注于严重免疫炎症性疾病疗法的领先、完全整合的生物技术公司[20] - 公司计划在获批后，在可通过专业销售团队有效靶向的适应症中自行商业化EQ001，其他适应症则独立或通过合作进行商业化[26] - 公司认为EQ001有潜力治疗多种免疫炎症性疾病，包括对现有疗法耐药或难治的疾病[43] - 公司计划在美国建立商业基础设施支持EQ001销售，会考虑与药企合作[166] 公司面临的竞争与风险 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自多方的竞争[155] - 公司主要产品候选药物EQ001在aGVHD、哮喘、狼疮性肾炎等治疗领域有多家竞争公司[157][159][160][162][165] - 公司目前依靠第三方合同制造商Biocon供应EQ001所需原料、药物物质和产品，未来产品候选药物也将依赖第三方[167][168] - 公司通过签订保密协议保护商业秘密，但仍可能无法有效保护[154]