公司概况与目标 - 公司是临床阶段生物技术公司，初始候选产品itolizumab（EQ001）是临床阶段、一类首创单克隆抗体，可选择性靶向新型免疫检查点受体CD6[12] - 公司目标是成为专注于严重免疫炎症性疾病疗法的领先、完全整合的生物技术公司[21] itolizumab（EQ001）权利获取 - 2017年5月，公司获得itolizumab（EQ001）在美国和加拿大的权利；2019年12月，获得在澳大利亚和新西兰的权利[19] itolizumab（EQ001）印度获批情况 - itolizumab（EQ001）在印度获批用于治疗中重度斑块状银屑病，商品名为ALZUMAb，Biocon在印度销售[19] itolizumab（EQ001）临床开发进展 - aGVHD - 2018年7月，itolizumab（EQ001）用于急性移植物抗宿主病（aGVHD）的研究性新药申请获FDA受理；12月获FDA快速通道指定；2019年2月获孤儿药指定；3月启动1b/2期临床试验[15] - 2020年3月，因COVID - 19，公司继续招募aGVHD的1b/2期临床试验患者[15] - 公司预计2020年下半年获得aGVHD的1b期临床试验的顶线数据[22] - 2019年第一季度公司启动了一项1b/2期多中心临床试验，预计招募约84名新诊断的aGVHD患者，预计2020年下半年获得1b期试验的topline数据[134] - 1b期试验是一项开放标签、基于队列的多次递增剂量爬坡研究，招募多达24名III - IV级aGVHD成年患者[135] - 1b期试验的主要目标是评估itolizumab（EQ001）的安全性和耐受性并确定最佳剂量，次要目标是评估其药理活性[135] - 二期试验将招募最多60名II - IV级急性移植物抗宿主病（aGVHD）患者，活性治疗组40人，安慰剂组20人，比例为2:1[136] itolizumab（EQ001）临床开发进展 - 不受控哮喘 - 2019年6月，公司在澳大利亚启动itolizumab（EQ001）治疗不受控哮喘的1b期概念验证临床试验[15] - 2020年3月，因COVID - 19，公司暂停itolizumab（EQ001）治疗不受控哮喘的1b期临床试验[15] - 2019年6月公司启动了itolizumab（EQ001）治疗不受控中重度哮喘的1b期概念验证多次递增剂量临床试验，2020年3月因新冠疫情暂停入组[125] itolizumab（EQ001）临床开发进展 - 狼疮性肾炎 - 2019年7月，itolizumab（EQ001）用于狼疮性肾炎的IND获FDA受理；9月启动1b期概念验证临床试验；12月获FDA快速通道指定[15] - 2020年3月，因COVID - 19，公司暂停itolizumab（EQ001）治疗狼疮性肾炎的1b期临床试验[15] - 2019年9月启动itolizumab（EQ001）治疗狼疮性肾炎的1b期概念验证多次递增剂量爬坡临床试验，2020年3月因新冠疫情暂停入组[150] itolizumab（EQ001）未来开发计划 - 公司将基于转化生物学计划，将itolizumab（EQ001）的临床开发扩展到其他适应症[24] itolizumab（EQ001）商业化计划 - 若获批，公司打算自行商业化itolizumab（EQ001）用于aGVHD和狼疮性肾炎等适应症，其他适应症或独立或合作商业化[26] CD6相关实验数据 - CD6与ALCAM结合共刺激使IL - 2受体介导的Teff细胞增殖增加五倍[40] - 实验性自身免疫性葡萄膜炎中，CD6基因敲除小鼠视网膜炎症平均组织病理学评分降低80%，Th1和Th17细胞因子产生减少超70%，小鼠抗CD6D1处理使浸润T细胞数量减少79%[49] itolizumab（EQ001）动物实验数据 - GVHD模型 - GVHD模型中，高剂量（300μg/剂量）和低剂量（60μg）伊托珠单抗（EQ001）治疗至第35天无死亡，而媒介物治疗对照组死亡率为90%[54] - GVHD模型中，伊托珠单抗（EQ001）治疗的动物在第10天和第35天人类T细胞患病率为0.2%，而媒介物治疗动物在第10天人类T细胞患病率为17.5%[54] - 伊托珠单抗（EQ001）在疾病启动5天后开始治疗，使GVHD死亡率降低约50%[56] - 伊托珠单抗（EQ001）治疗显著降低移植物抗宿主病（GVHD）小鼠死亡率（p=0.0245），减少疾病相关体重减轻[62] 抗CD6抗体治疗其他疾病实验数据 - 抗CD6抗体治疗可抑制炎症性肠病（IBD），降低血清和组织促炎细胞因子水平，减少结肠收缩、坏死、水肿、黏膜炎症和腹泻[65] - 抗CD6D1治疗实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠，显著改善疾病模型评分，降低自身免疫性T细胞活性和T细胞 trafficking，减少脊髓脱髓鞘（*p<0.01）[68][69] - 抗CD6D1治疗系统性红斑狼疮（SLE）和狼疮性肾炎小鼠模型，降低死亡率，减少蛋白尿、尿白蛋白肌酐比，减少肾脏浸润T细胞，降低组织损伤[73] - 抗mCD6D1治疗肾小球肾炎小鼠模型，维持较低蛋白尿，降低尿白蛋白肌酐比和血尿素氮水平，减少肾脏免疫细胞浸润和炎症细胞因子，改善肾脏病理[81] itolizumab（EQ001）临床试验数据 - 类风湿关节炎和银屑病 - 伊托珠单抗在类风湿关节炎和银屑病临床试验中显示活性，已在印度获批用于治疗中重度斑块状银屑病[83] - 百康在印度完成三项伊托珠单抗临床研究，共333名患者接受0.2mg/kg - 1.6mg/kg剂量治疗[85] - 3期TREAT - PLAQ试验研究223名银屑病患者，伊托珠单抗安全性和耐受性良好，疗效持久，主要终点是第12周PASI 75改善患者比例[86][87] - 此前古巴临床试验中有35名患者接受伊托珠单抗治疗类风湿关节炎[86] - 不同剂量伊托珠单抗用于不同疾病的临床试验，类风湿关节炎试验剂量为0.2mg/kg、0.4mg/kg、0.8mg/kg，银屑病试验剂量为0.4mg/kg、0.8mg/kg、1.6mg/kg[86] - 第12周时，安慰剂组仅2.3%患者达到PASI 75，A组和B组分别为27.0%和36.4%[89] - 第28周后，停药组53%患者维持PASI 75、75%维持PASI 50，继续治疗组67%维持PASI 75、85%维持PASI 50[89] - ALZUMAb关键试验中三个月PASI 75评分为36%，与Enbrel的46 - 47%相当，但低于Cosentyx的66 - 82%[91] - ALZUMAb优于Orencia，后者PASI 75评分为16.4%[91] - 3期试验中，1 - 12周ALZUMAb组任何不良事件发生率为40.0%，安慰剂组为46.5%；13 - 52周ALZUMAb组为49.8%[94] - 截至2017年8月10日，ALZUMAb累计约275患者 - 年使用时间，有27例AE报告，4例严重[99] itolizumab（EQ001）1期临床试验数据 - itolizumab（EQ001）1期临床试验在37名健康受试者中完成，分两个阶段[104] - 阶段1中，itolizumab（EQ001）皮下注射单剂量给药耐受性良好，低滴度抗药抗体发生率为2/24[106] - 阶段2因不良事件提前终止，仅7名受试者入组，5名完成研究[107] 疾病市场情况 - 哮喘 - 美国约2600万人受哮喘影响，其中5 - 10%（约130 - 260万人）患有严重疾病，50%（约60 - 130万人）的严重哮喘患者使用标准疗法无法控制病情[112] 疾病市场情况 - aGVHD - 2018年美国约进行8500例异基因造血干细胞移植（allo - HSCT），自2007年以来年平均增长率约4%，30 - 70%的HSCT接受者会发生急性移植物抗宿主病（aGVHD）[127] - 对皮质类固醇一线治疗有反应的aGVHD患者5年生存率低至53%，类固醇难治性aGVHD患者5年生存率低至5%[127] - 2018年aGVHD发病率高达5000例，GVHD总患病率高达25000例，预计到2025年，aGVHD年发病率将达6000例，GVHD总患病率将达35000例[127] 疾病市场情况 - 狼疮性肾炎 - 估计美国系统性红斑狼疮（SLE）患者在25万至32.2万人之间[139] - 高达30 - 60%的SLE患者会出现狼疮性肾炎，美国有超10万狼疮性肾炎患者，且无FDA批准药物[140] - 多达50 - 75%的狼疮性肾炎患者对治疗无反应，初始治疗后有反应者5年内可能复发，高达40%患者会进展到终末期肾病[143] 公司与Biocon合作协议 - 2017年5月与Biocon达成合作和许可协议，公司获独家许可，为此向Biocon发行2316134股普通股[153][154] - 公司需向Biocon支付最高3000万美元监管里程碑付款和最高5.65亿美元销售里程碑付款[155] - 公司需按中个位数到接近两位数百分比支付美国和加拿大Biocon产品年度净销售分层特许权使用费[155] - 2017年5月与Biocon签订临床供应协议，Biocon为公司最多三个并发孤儿药临床适应症免费供应itolizumab临床药品至首次美国监管批准[157] itolizumab（EQ001）专利情况 - 截至2020年3月26日，公司从Biocon获得的伊托珠单抗相关许可权利包括美国5项已授权专利、加拿大2项已授权专利、美国5项待决专利申请（其中1项已获批准）和加拿大2项待决专利申请[160] - 公司拥有的4项美国已授权专利预计2028年到期，1项预计2034年到期，加拿大已授权专利预计2027 - 2030年到期，待决许可专利申请可能获批的专利预计2027 - 2037年到期[160] - 公司拥有1项与伊托珠单抗治疗严重哮喘方法相关的待决PCT专利申请，若获批预计2039年到期[161] 行业竞争情况 - 生物技术和制药行业竞争激烈，公司面临来自大型制药和生物技术公司、学术机构等多方面竞争[169] - 治疗哮喘已有多家公司产品获FDA批准，还有多家公司有相关开发项目[173][175] - 急性移植物抗宿主病一线治疗用皮质类固醇，二线治疗有Incyte公司的鲁索替尼，还有多家公司有开发项目[176][177] - 狼疮性肾炎目前无获批疗法，有多家公司有相关开发项目[178][179] 公司生产依赖情况 - 公司目前依赖Biocon作为第三方合同制造商供应伊托珠单抗所需原料、药物物质和产品，未来产品候选也预计依赖第三方合同制造商[181][183] 药品监管流程 - 新药上市前需向FDA提交IND，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题[186] - 生物制品上市申请BLA提交后，标准审评目标时间为受理后10个月，优先审评目标时间为受理后6个月[196] - 产品有潜力提供无替代疗法的安全有效治疗或显著改善严重疾病治疗时，可获优先审评，目标审评时间为60天备案日期起6个月，标准审评则为10个月[201] - 罕见病药物或生物制品若影响美国少于20万人，或超20万人但开发成本无法从美国销售收回，可申请孤儿药认定，需在提交BLA前申请[207] - 获孤儿药认定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准后，可获7年孤儿药独占权，特定情况除外[208] 临床试验阶段划分 - 临床研究通常分三个阶段，即1期、2期和3期，可能会有重叠[190] - 1期研究将产品引入健康受试者或目标疾病患者，测试安全性、剂量耐受性等[191] - 2期研究将产品用于特定疾病的有限患者群体，评估初步疗效、最佳剂量等[192] - 3期研究将产品用于扩大的患者群体，进一步评估剂量、提供临床疗效的统计学证据和测试安全性[193] 产品获批后监管要求及后果 - 产品获批后，公司需持续遵守FDA的监管要求，包括质量控制、记录保存、不良反应报告等，且多数产品变更需事先获得FDA审评和批准[210] - 若未遵守监管要求和标准或产品上市后出现问题，FDA可能撤回批准[211] - 产品后期发现未知问题等情况，可能导致修改批准标签添加新安全信息[211] - 产品后期发现未知问题等情况，可能会被要求开展上市后研究或临床研究评估新安全风险[211] - 产品后期发现未知问题等情况，可能会被实施REMS计划下的分销限制或其他限制[211] - 潜在后果包括产品营销或制造受限、修改促销材料或发布纠正信息[211] - 潜在后果包括FDA或其他监管机构发布安全警报、致医疗服务提供者信函等[211] - 潜在后果包括产品完全撤市或召回[211] - 潜在后果包括罚款、警告信或暂停批准后临床研究[211] - 潜在后果包括FDA拒绝批准待审批申请或补充申请[211] - 潜在后果包括暂停或撤销现有产品批准[211]