临床试验进展 - 公司于2018年第四季度启动首个个性化免疫疗法候选产品GRANITE - 001的1/2期临床试验，2019年第一季度给首位患者给药[15][20] - 公司计划在2019年下半年开展首个现货型免疫疗法候选产品SLATE - 001的1/2期临床试验，其可覆盖约10 - 15%的常见实体瘤患者[21] - 公司与百时美施贵宝达成临床试验合作和供应协议，评估GRANITE - 001与OPDIVO（纳武利尤单抗）以及OPDIVO加YERVOY（伊匹木单抗）联用的安全性和耐受性[20] - 公司采用无缝1/2期试验设计加速临床项目执行，GRANITE - 001初始试验1期的初始适应症包括晚期非小细胞肺癌、胃食管、膀胱癌和微卫星稳定结直肠癌 [93] - 2018年9月公司主打候选产品GRANITE - 001的新药研究申请获FDA批准，12月该产品获结直肠癌治疗快速通道认定，四季度启动1/2期试验GO - 004 [94] - GO - 004的1期部分预计2019年底获得初步免疫原性数据和可能的早期疗效信号[96] - 公司预计2019年年中提交SLATE - 001的新药研究申请文件，若获FDA批准，下半年开展人体临床试验，2020年底获得初步疗效数据[106] 市场数据与疗法效果 - 预计到2022年，检查点抑制剂类疗法全球销售总额将超320亿美元，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中客观缓解率为0 - 20%[16] - 对大多数常见实体瘤，响应检查点抑制剂疗法的患者占比为0 - 20%[36] 肿瘤新抗原相关 - 肿瘤细胞DNA中约1%的突变会转录、翻译并加工成可被患者自身T细胞识别的肿瘤特异性新抗原（TSNA）[17] - 公司的Gritstone EDGE平台在预测TSNA准确性上比公开方法提高了9倍[17] - 预计只有约1%的肿瘤突变序列会产生实际的新抗原[45] 公司平台特性 - 公司EDGE平台利用超300个人类肿瘤和匹配正常组织标本的超100万个HLA呈递肽的广泛数据集[27] - 公司EDGE平台第一步分析肿瘤活检样本，可识别数十到数百个肿瘤突变序列[44] - 公司EDGE平台数据集包含超300个切除组织样本，总数据集已增长到超100万个HLA呈递肽[45] - 公司EDGE平台预测HLA呈递肽的平均阳性预测值为54%，比标准方法提高了9倍[49] - 公司EDGE平台从DNA/RNA序列中为每位患者选择前10个突变，12位有肿瘤特异性新抗原的患者中11位至少有一个新抗原被识别，而标准方法仅识别出4位患者的新抗原[51] - 公司EDGE平台为每位患者选择前20个突变，26个肿瘤特异性新抗原中有19个（73%）被包含在内[54] - 公司EDGE平台在NSCLC患者观察性临床研究中，9位患者中有5位（56%）检测到TSNA特异性T细胞，有可检测到TSNA特异性T细胞的患者平均识别2个肽[56] 个性化免疫疗法流程 - 公司个性化免疫疗法过程从常规活检开始，获取肿瘤标本[62] - 公司对患者肿瘤活检标本和血液进行定制化深度测序和生物信息学处理，识别数十到数百个肿瘤突变[63] - 公司个性化免疫疗法候选产品由含前20个预测患者特异性新抗原的初免载体和加强载体组成，初免载体为黑猩猩腺病毒，加强载体为脂质纳米粒配制的自扩增mRNA [72][76] - 从活检样本接收到个性化异源初免 - 加强免疫疗法运至临床站点供患者使用，整个过程最初约需16 - 20周 [75] 免疫疗法效果数据 - 临床研究表明患者输注四周后每毫升血液中约有10,000个抗原特异性T细胞预示临床获益 [77] - 非人类灵长类动物实验中，ChAdV免疫后14 - 21天T细胞反应达峰值，对所有六种非自身模型抗原的联合免疫反应约为每10⁶个PBMCs中有2,000个SFCs [80] - 给予SAM加强免疫后，T细胞反应约增加两倍，加强免疫七天后对所有六种非自身模型抗原的联合免疫反应约为每10⁶个PBMCs中有4,000个SFCs [80] - 第二次SAM加强免疫后，T细胞反应进一步增加至每10⁶个PBMCs中约5,000个SFCs，并维持四周 [80] - ChAdV免疫疗法与抗CTLA - 4单克隆抗体联合使用四周后，联合T细胞反应约为每10⁶个PBMCs中有7,500个SFCs [82] - 首次加强免疫四周后给予SAM加强免疫，抗原特异性T细胞反应进一步增加，超过每10⁶个PBMCs中有10,000个SFCs [82] - 第二次SAM加强免疫联合抗CTLA - 4抗体后，抗原特异性T细胞峰值超过每10⁶个PBMCs中有14,000个SFCs，随后维持在每10⁶个PBMCs中9,000 - 10,000个SFCs水平数周 [82] 产品相关合作 - 公司于2018年8月与蓝鸟生物宣布合作，将为其细胞疗法平台确定多达10个肿瘤特异性靶点和相关T细胞受体[22] - 2018年8月与bluebird bio合作，获2000万美元非退款预付款和1000万美元C轮可转换优先股股权投资，有望获最高12亿美元里程碑付款及个位数分层版税[126] - 与bluebird bio的合作研究期预计为五年，特定条件下可延长一年[127] - 2017年10月与Arbutus Biopharma签订许可协议，支付500万美元预付款，有望支付最高7350万美元开发里程碑付款和5000万美元商业里程碑付款，以及低个位数版税直至2030年11月10日[139] - 2018年9月首个IND获批后，向Arbutus支付250万美元里程碑付款，后续付款预计2021年后[139] 产品制造情况 - 制造个性化免疫疗法目前采用混合模式，部分外包给CMO，部分在加州普莱森顿42600平方英尺的工厂内制造[130] - 从活检到产品交付临床约需16 - 20周，预计随工艺改进时间和成本将降低[132] - 中期目标是将大部分制造步骤内部化，ChAdV生产已整合到普莱森顿工厂，正推进SAM生产内部化[134] TCR模拟抗体与双特异性抗体开发 - 公司筛选噬菌体展示文库，识别出针对多种新型癌睾丸抗原HLA/肽复合物的TCR模拟抗体[111] - 公司已确定TCR模拟抗体与肽 - HLA靶抗原结合的性质，多个TCR模拟先导物已被识别[115] - 公司正在开发以抗瘤TCR模拟抗体臂为肿瘤结合域的双特异性抗体[116] - 已生成多种TCR模拟双特异性抗体，有体外概念验证数据[121] - 公司预计在2019年下半年提名针对共享肿瘤特异性抗原的双特异性抗体（BiSAb）开发候选药物进入IND支持性研究[27] 专利与商标情况 - 截至2018年12月31日，公司全球范围内拥有52项待决专利申请和1项已授权专利，其中美国有18项待决专利申请，国际有34项待决专利申请[146] - 截至2018年12月31日，公司基于新抗原平台的专利组合包括15项美国待决专利申请和31项美国以外待决专利申请，相关专利预计2036 - 2039年到期[148] - 截至2018年12月31日，公司基于共享抗原平台的专利组合包括3项美国待决专利申请和3项外国待决专利申请，相关专利预计2038 - 2039年到期[149] - “Gritstone”商标和公司标志于2018年10月5日在英国注册为注册商标[150] 法规政策相关 - 美国临时专利申请需在提交后12个月内提交相应的非临时专利申请，PCT申请可在专利申请原始优先权日期12个月内提交[151] - 生物制品在美国上市前需向FDA提交生物制品许可申请（BLA），公司目前无产品候选物获FDA批准上市，也无BLA申请待决[160] - 向FDA提交的研究性新药申请（IND）在收到后30天自动生效，除非FDA在此期间提出安全担忧或问题[161] - 2018年8月17日，NIH提议修改基因治疗试验监督框架，自2018年10月16日公众评论期开始，不再接受新的人类基因转移协议审查[162] - 临床试验需遵循GCP，每个临床试验及后续方案修正案通常需向现有IND单独提交申请[163] - 为获得BLA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，阶段可能重叠[164] - 标准BLA申请FDA目标审核时间为受理后十个月，优先审核为六个月，但常因额外信息请求而延长[167] - 2018年12月FDA授予GRANITE - 001治疗结直肠癌的快速通道指定[170] - 含新分子实体产品获优先审核指定，FDA目标在60天备案日期后的六个月内对营销申请采取行动，标准审核为十个月[172] - 罕见病或病症指在美国影响少于200,000人，或影响超200,000人但开发和供应药物成本无法从美国销售收回的疾病或病症[176] - 获孤儿药指定产品首次获FDA针对指定疾病的批准，可获七年孤儿药独家批准权[177] - 2010年《患者保护与平价医疗法案》及修正案包含《2009年生物制品价格竞争与创新法案》，为生物类似药创建了简化审批途径[182] - 产品开发需完成临床试验、动物研究等，制造过程要符合cGMP要求[165] - 提交BLA需向FDA支付大量申请用户费，除非有豁免或免除情况[166] - 产品获批后可能需进行4期上市后研究和监测，FDA可根据结果限制产品进一步营销[169] - 产品获批后变更需FDA事先审核和批准，制造商需持续投入以维持法规合规[179] - 生物类似药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，FDA需在12年后才能批准[184] - 政府提议缩短参照产品12年的排他期，BPCIA最终实施和影响存在重大不确定性[185] - 美国政府、州立法机构和外国政府实施成本控制计划，第三方支付方质疑产品价格、必要性、成本效益等[189] - 2010年3月ACA法案签署，对制药和生物技术行业有重要规定，后续面临诸多挑战和修订[191] - 自ACA法案颁布后，有立法提议削减Medicare支付方2%的费用，降低部分支付方费用[192] - 2018年5月30日，《Right to Try Act》签署，为特定患者获取研究性新药提供联邦框架[194] - 2016年8月FDA确定TSNA预测软件为非重大风险设备，2017年4月确认医疗设备诊断法规不适用于患者特定TSNA的测试和处理[196] - 2018年9月FDA批准GRANITE - 001的IND申请，12月授予其治疗结直肠癌的快速通道指定[197][198] 公司人员情况 - 截至2018年12月31日，公司有113名全职员工，其中35人拥有医学博士或博士学位[203] - 公司95名员工从事研发，18人从事业务发展、财务、法律等工作[203] 公司财务与资金情况 - 公司自成立以来持续亏损，2017年和2018年净亏损分别约为4140万美元和6480万美元，截至2018年12月31日累计亏损1.264亿美元[206] - 截至2018年12月31日，公司的资本资源（现金、现金等价物和有价证券）为1.531亿美元[207] - 公司现有资金预计可支持至少12个月的运营计划，并获取GRANITE - 001的1/2期临床试验初步疗效数据[209] - 公司是早期生物制药公司，无获批商业销售产品，自2015年8月成立以来未从产品销售获得收入[205] - GRANITE - 001、SLATE - 001和双特异性抗体（BiSAb）项目需大量额外开发时间和资源才能申请或获得监管批准并产生销售收入[206] - 公司预计未来将继续亏损，且随着产品研发推进亏损可能增加[206] - 公司未来资本需求受产品研发、临床试验、监管批准、生产制造、销售等多因素影响[210] - 若无法及时获得足够资金，公司可能需延迟、限制、减少或终止产品开发、商业化等活动[207] - 公司目前主要通过股权证券融资，未来计划通过合作、股权或债务融资等方式获取资金[211] 其他信息 - 常见KRAS突变（G12D）与HLA - C*08:02组合估计存在于1 - 2%的结直肠癌患者中[103] - 公司异源初免 - 加强免疫可递送至少20种肿瘤特异性新抗原，使现货产品可覆盖约10 - 15%的常见实体瘤患者[104] - 评估患者HLA类型的标准临床测试可在7 - 10天内完成[107] - 公司EDGE平台识别的已知HLA/肽癌睾丸抗原仅存在于部分患者中，不同肿瘤类型占比不同[109] - 构建了生成大量候选组合的能力，开发评估安全性和效力的关键检测方法，采用先进开发和配方技术[120] - 面临来自制药、生物技术公司、学术机构等多方面竞争，在多个领域有众多竞争对手[142][144]