产品临床试验进展 - 公司于2018年第四季度启动个性化免疫疗法候选产品GRANITE的1/2期人体临床试验，2019年第三季度启动“现货型”免疫疗法候选产品SLATE的1/2期临床试验[16] - 2019年12月的会议上展示GRANITE和SLATE 1期临床试验早期免疫原性数据，GRANITE患者中观察到强效免疫反应，3例患者中有2例每10⁶个外周血单核细胞中TSNA特异性CD8⁺ T细胞数量超过1000个[25] - 一名GRANITE患者对20种给药新抗原中的12种有特异性反应[25] - 公司预计2020年年中完成SLATE的1期试验，下半年开始2期试验[118] - 截至2020年1月14日，SLATE的1/2期试验1、2剂量水平已招募4名患者，年龄33 - 83岁，平均62岁，累计用药剂量为ChAdV 4剂、SAM 6剂、nivolumab 10剂、ipilimumab 4剂[115] - 截至2020年1月6日，GRANITE的1/2期试验1、2剂量水平已招募6名患者，年龄50 - 76岁，平均66岁，累计用药剂量为ChAdV 6剂、SAM 20剂、nivolumab 24剂、ipilimumab 1剂[127] - 截至2020年1月，GRANITE在1、2剂量水平治疗的6名患者中有4名的免疫原性数据显示，新抗原特异性CD8 T细胞反应在加强注射后增强至100 - 3000个斑点/10⁶个PBMCs[128] - 公司预计2020年第三季度完成GRANITE的1期试验[129] - 公司预计2020年下半年开始GRANITE的2期试验[130] - 公司考虑在2021年上半年，待卫生当局批准后，在不可切除或可切除的高复发风险肺、胰腺或结直肠（MSS）肿瘤的（新）辅助治疗中开展随机2期试验[119] - 预计2021年上半年启动随机2期辅助研究[131] 产品市场销售与疗效预测 - 预计到2022年，检查点抑制剂类疗法全球销售总额将超过320亿美元，在肺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和卵巢癌患者中，客观缓解率为0 - 20%[17] - 大多数常见实体瘤患者对检查点抑制剂治疗有反应的比例为0 - 20%[39] 肿瘤生物学特征 - 肿瘤细胞DNA中约1%的突变会转录、翻译并加工成可被患者自身T细胞识别的“非自身”肽序列[18] - 肺癌或结直肠癌患者中约10 - 15%存在共享肿瘤特异性新抗原（TSNA）[19] - 仅约1%的肿瘤突变序列会产生实际的新抗原[49] - KRAS突变和HLA组合估计在1 - 2%的结直肠癌患者中出现[67] 平台性能指标 - 公司的EDGE平台在预测性能上比传统方法提高了9 - 10倍[19] - 公司EDGE平台预测HLA呈递肽的PPV超70%，比标准方法提高约9 - 10倍[53] - 对45名患者超5000个突变分析，71个突变产生新抗原，EDGE模型能优先考虑多数已验证新抗原[55] - 公司EDGE平台在多数（9/13，69%）测试患者中识别出TSNA特异性T细胞，有可检测T细胞的患者平均识别两个肽[58] 产品特性与适用范围 - 每个共享新抗原在特定肿瘤类型患者中的发现率低于5%，SLATE产品的异源初免 - 加强免疫可包含至少20种TSNA，可覆盖常见实体瘤类型中约10 - 15%的患者[21] - 公司设计的肿瘤特异性免疫治疗候选产品适用于社区肿瘤治疗环境，SLATE患者识别需常规肿瘤突变测试和HLA分型，GRANITE通过常规肿瘤针吸活检评估[35] - 每个共享新抗原可能在特定肿瘤类型患者中占比少于5%，异源初免 - 加强疗法可递送至少20个TSNA，使现货产品潜在覆盖常见实体瘤患者的10 - 15%[73] - SLATE和GRANITE均使用含20个新抗原的盒式结构，采用异源初免 - 加强系统，SLATE于2019年8月进入1期临床试验[75] - 公司GRANITE个性化免疫疗法流程包括常规活检、测序、新抗原预测、个性化免疫治疗和简单注射[77,79,80,81,82,83] - 个性化免疫疗法候选产品包含含20个新抗原的初免载体和加强载体[87][89] - SLATE可寻址患者群体初步估计占比为10% - 15%及以上[111] 产品研发计划 - 公司双特异性抗体（BiSAb）平台最终序列提名预计在2020年下半年完成，预计2021年下半年提交研究性新药申请（IND）[26] - 公司计划推动SLATE临床项目进入2期测试，包括辅助适应症，拓展至多种肿瘤类型，后续还将开展MSS结直肠癌（三线）、NSCLC（二线）和胰腺癌（一线维持）的2期扩展试验[31] - 公司将快速推进GRANITE临床项目进入2期测试，包括辅助适应症，后续会在晚期胃癌（二线）和MSS结直肠癌（三线）患者中开展2期扩展试验[31] - 公司预计在2020年下半年提名双特异性抗体开发候选药物，并在2021年下半年提交新药研究申请[31] 合作项目情况 - 2018年8月公司与bluebird bio合作，将为其细胞疗法平台确定多达10个肿瘤特异性靶点及相关T细胞受体[27] - 公司打算围绕平台某些方面开展合作，与bluebird的战略合作涉及使用EDGE平台为其细胞治疗平台识别肿瘤特异性靶点和相关T细胞受体[35] - 2018年8月与bluebird bio达成合作，获2000万美元不可退还预付款和1000万美元C轮可转换优先股股权投资，还有望获得总计12亿美元里程碑付款及产品销售分级个位数版税[150][151] - 2017年10月与Arbutus Biopharma Corporation签订许可协议，支付500万美元预付款，还将支付总计最高7350万美元开发里程碑付款、5000万美元商业里程碑付款及低个位数版税，最后到期专利预计2030年11月10日到期[153][156] - 2018年9月首次新药研究申请获受理后，向Arbutus支付首笔250万美元里程碑付款[156] - 2019年8月SLATE在GO - 005临床试验中首次治疗患者后达到里程碑，10月支付300万美元，记录为研发费用[156] 生产相关情况 - 公司已分析超1000个人类肿瘤和正常组织样本及多个细胞系的表面HLA - 肽呈递情况，数据集包含超300万个肿瘤呈递肽[31] - 过去三年公司成功将所有生物制造步骤内部化，降低成本和生产时间，还建立了对知识产权和产品质量的完全控制[31] - 公司数据集包含超600个肿瘤、正常组织和细胞系样本，总数据集已增长至超300万个（超150万个独特）HLA呈递肽[49] - 公司在加州普莱森顿建立了42,600平方英尺的制造工厂用于生产个性化免疫疗法候选产品[160] - 目前从活检到产品交付临床使用的生产周期约为16 - 20周，未来有望缩短[161] T细胞反应数据 - 临床研究表明每毫升血液中约10000个抗原特异性T细胞预示临床获益[92] - NHPs免疫ChAdV后14 - 21天T细胞反应达峰值，约2000 SFCs/10⁶ PBMCs[95] - SAM加强免疫使T细胞反应增加约两倍，达约4000 SFCs/10⁶ PBMCs[95] - 第二次SAM加强后T细胞反应增至约5000 SFCs/10⁶ PBMCs并维持四周[95] - 联合抗CTLA - 4，ChAdV初免四周后T细胞反应约7500 SFCs/10⁶ PBMCs[98] - 联合抗CTLA - 4，第一次SAM加强后T细胞水平超10000 SFCs/10⁶ PBMCs[98] - 联合抗CTLA - 4，第二次SAM加强后T细胞峰值超14000 SFCs/10⁶ PBMCs[98] - 两年后再加强免疫，约12%外周CD8⁺ T细胞对六种抗原特异[104] 产品剂量信息 - SLATE的1/2期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，可升至100mg和300mg，抗PD - 1静脉注射剂量为每4周480mg，抗CTLA - 4皮下注射固定低剂量为30mg[113] - GRANITE的1/2期试验中，ChAdV固定剂量为10¹²个病毒颗粒，SAM剂量从30mg开始，可升至100mg和300mg，抗PD - 1静脉注射剂量为每4周480mg，抗CTLA - 4皮下注射固定低剂量为30mg，计划共8次加强注射[124] 双特异性抗体效果 - 单剂量20微克双特异性抗体足以在人外周血单核细胞存在的情况下根除小鼠体内肿瘤细胞[138] 专利情况 - 截至2019年12月31日，公司全球范围内拥有134项待决专利申请和1项已授权专利[172] - 其中美国有23项待决专利申请，国际有111项待决专利申请[173] - 基于新抗原平台的专利组合，美国有18项待决专利申请，美国以外有107项待决专利申请[175] - 基于共享抗原平台的专利组合，美国有5项待决专利申请，外国有4项待决专利申请[176] - 基于新抗原平台的待决专利申请若获批，专利有效期预计在2036 - 2040年[175] - 基于共享抗原平台的待决专利申请若获批，专利有效期预计在2038 - 2040年[176] 专利申请流程 - PCT系统允许在专利申请首次优先权日期起12个月内提交单一申请，并指定152个PCT成员国[178] - 在专利申请首次优先权日期起两年半后，可在PCT成员国直接或通过区域专利组织提交单独专利申请[179] 产品上市流程与监管 - 公司产品候选药物在美国上市前需完成临床前实验室测试和动物研究、提交IND、获IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交BLA等步骤，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出安全担忧[188][189] - 人体临床试验通常分三个阶段，Phase 1测试安全性等，Phase 2评估初步疗效等，Phase 3进一步评估剂量和疗效等[197] - BLA提交需支付高额申请用户费，FDA标准审查目标是受理后十个月，优先审查为六个月，但常因要求补充信息而延长[195][196] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，完整回复信会指出缺陷并可能建议补充信息[197] - 若产品获批，FDA可能附带REMS等条件，也可能因不达标撤回批准并要求进行上市后研究[199] - 公司的GRANITE于2018年12月获FDA结直肠癌治疗快速通道指定，快速通道产品有更多与审查团队互动机会，可能获优先审查和滚动审查[200] - 产品若有初步临床证据显示比现有疗法有显著改善，可获突破性疗法指定，包含快速通道项目所有特征[201] - 产品若有潜力显著改善严重疾病治疗等，可获优先审查，含新分子实体的产品优先审查目标是受理后六个月内采取行动[202] - 公司产品候选药物受FDA等国内外监管机构广泛监管，未获FDA批准上市，目前无BLA待审[186][187] - 违反FDA等要求可能面临行政或司法制裁，如拒绝批准申请、吊销批准、罚款等[187] - 2017年FDA设立再生医学先进疗法（RMAT）指定，产品需符合特定标准才能获得该指定，获指定产品有潜在益处[204][205] - 罕见病是指在美国影响少于20万个体的疾病或病症，符合条件的药物或生物制品可申请孤儿药指定[207] - 获孤儿药指定的产品若首次获FDA针对指定疾病的批准，可获7年孤儿药独家批准权[208] - 公司依据FDA批准生产或分销的产品受FDA广泛持续监管，包括记录保存、不良反应报告等要求[210] - FDA若发现产品有未知问题或公司未遵守监管要求，可能撤回批准或采取其他措施[211] - FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和推广，禁止推广未批准用途，违规会有多种后果[212] - 2010年签署的ACA包含BPCIA，为生物类似药创建了简化审批途径，已有生物类似药获许可[213] - 产品获加速批准需证明对替代终点或临床终点有影响，FDA通常要求申办者进行上市后临床研究[203] - 快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评、加速批准和RMAT指定不改变批准标准，但可加快流程[206] - 大多数获批产品的变更需经FDA事先审查和批准，制造过程变更严格受监管[210]