公司资金与合作 - 公司获阿尔茨海默病协会100万美元非稀释性资金用于药物XPro1595开发[14] - 公司与伦敦大学学院商业公司达成排他性10年许可协议，获得生产人脐带间充质干细胞制造工艺许可[20] - 公司与Immune Ventures的许可协议规定，各阶段启动及申报里程碑付款分别为I期2.5万美元、II期25万美元、III期35万美元、NDA/EMA申报100万美元、获批900万美元，专利有效期内支付1%净销售特许权使用费，部分国家为9%[66] - 公司与Immune Ventures的许可协议于2015年10月29日开始，最晚于2038年3月15日自然到期，到期后公司将获永久免版税许可，协议还设定了各阶段临床试验启动及申报的里程碑时间[67] - 公司与匹兹堡大学的许可协议中，2020 - 2022年每年6月26日维护费5000美元，2023 - 2024年为1万美元，2025年起至首次商业销售为2.5万美元，首次商业销售后按季度支付2.5%净销售特许权使用费[71][72] - 公司与匹兹堡大学的许可协议中，各阶段启动及首次商业销售里程碑付款分别为I期5万美元、III期50万美元、首次商业销售125万美元，公司于2019年3月支付了I期的5万美元[73] - 公司与Xencor的许可协议支付一次性不可退还费用10万美元，发行158.5万股普通股，并支付5%净销售特许权使用费[75][76] - 公司与Xencor的许可协议中，根据不同临床试验阶段，支付的 sublicense收入百分比分别为：I期前60%、I期后II期前30%、II期后III期前15%、III期后NDA申报前10%、NDA获批后5%[77] - 公司与Xencor的股票发行协议规定，发行158.5万股普通股及可购买相当于完全稀释后公司股份10%的认股权证，2018年8月修订协议规定额外股份购买价仅可用现金支付[80] - 2017年9月30日，公司与超90%股东签订投票协议[81] - 2019年7月19日，公司与UCLB签订为期10年的许可协议，支付约10000美元初始许可费，自2020年7月起每年支付约13000美元许可费，产品净销售需支付3 - 3.5%特许权使用费， sublicense需支付12%特许权使用费[82][83] - 2016年9月3日，公司与Novamune签订联合开发协议，双方平分成本、共同拥有知识产权[84] - 2017年11月，公司与AN签订协议，每收到一份脐带组织样本支付200英镑加增值税，产品净销售支付2%特许权使用费，协议2027年11月29日终止[87] - 公司获得阿尔茨海默病协会100万美元的PTC奖励，分阶段支付，2019年3月收到60万美元，11月收到25万美元[105] 公司业务线产品情况 - 公司初始聚焦癌症、阿尔茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎治疗，癌症治疗有INKmune和INB03两个并行开发项目[14] - 近期推出的PD - 1和PDL1检查点抑制剂销售额超10亿美元，但仅对10% - 25%的目标患者群体有效[25] - CAR - T疗法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel单次治疗费用达数十万美元[28] - INKmune可将静息NK细胞转化为启动NK细胞，有望使患者NK细胞杀死肿瘤，适用于多种癌症[32][33] - 超98%的癌细胞通过下调启动配体表达来逃避NK细胞杀伤，这可能是癌症复发原因之一[33] - 20%的乳腺癌女性患者为HER2阳性，可从曲妥珠单抗免疫治疗中获益，另外80%HER2阴性患者生存率较差，INKmune或可使她们受益[34] - 伦敦皇家自由医院2009年试验中15名复发高危AML患者入组，仅7人接受TpNK细胞产品治疗，4人有明显治疗益处[34] - 2013年美国多中心试验中12名首次缓解的AML患者接受单倍体相合TpNK产品治疗，分3x10^5、1x10^6或3x10^6 TpNK每千克三个剂量组[34] - INKmune可在气相氮中储存长达12个月，在-80°C下可储存长达三个月，I期和II期试验每周可生产6个患者剂量，中规模每周可在80升生物反应器中生产40个剂量[35] - 公司发现两种生物标志物策略，用于确定INKmune治疗适用人群、治疗效果及重复治疗时间[36] - INB03和XPro1595是同一药物不同名称，INB03用于癌症相关适应症，XPro1595用于神经精神疾病治疗[88] - INB03可作为免疫疗法用于多种癌症联合治疗，I期临床试验将作为单一疗法，II期开发将与已批准癌症疗法联合使用[89] - XPro1595可中和大脑中可溶性TNF，预防神经胶质激活，使神经单元功能正常化[90] - LivNate可中和NASH中可溶性TNF，在小鼠模型中对NASH各病理周期有改善作用[91] - INB03、XPro1595和LivNate通过皮下注射给药，每周1 - 3次，现有药物供应预计支持临床开发至2021年末，新药物供应预计在现有药物耗尽前可用[92][93] - INB03的I期试验中11名患者均为IV期癌症，平均54岁，接受过3种先前疗法，药物耐受性良好，无副作用或毒性的中位治疗时间为74天，确定1mg/kg每周一次的剂量进入II期项目[96] - 近三分之一HER2+转移性乳腺癌女性会发生脑转移，公司计划开展INB03与Drug X联合治疗HER2+转移性乳腺癌伴脑转移的II期开放标签试验[97] - XPro1595正在开发用于治疗阿尔茨海默病，计划在澳大利亚开展开放标签、生物标志物导向的I期临床试验，设置0.3、1.0和3mg每周三个剂量组[103] - LivNate正在开发用于治疗NASH，在小鼠研究中可逆转胰岛素抵抗和肠道炎症，降低NAS和纤维化评分[107] 公司临床试验计划 - 公司2017年9月与MHRA进行科学咨询会议，2018年第四季度提交卵巢癌I/II期临床试验授权申请并于12月18日获接受[37] - 公司计划在2020年第一季度向MHRA提交仅I期试验的方案修改申请以开放两个临床站点进行I期试验，尚未选择II期试验站点[37] - 2020年第三季度计划在英国谢菲尔德大学医院启动INKmune治疗复发性难治性卵巢癌的I期试验，预计治疗6名患者，最多可增加18名[38][39] - 2020年第二季度计划在英国南安普顿大学医院启动INKmune治疗高危骨髓增生异常综合征（MDS）的I期试验，治疗骨髓和/或外周血有可检测到残留疾病（常规检测原始细胞<15%）的患者[40] - 完成INKmune概念验证II期研究后，公司将决定是否继续开发其用于卵巢癌和/或高危MDS治疗，可能寻求生物制药合作伙伴、被收购或合作[41] - INKmune将在英国根据两项临床试验授权（CTA）进行I期试验，若任一I期试验产生“阳性”数据，计划在英国和美国的更多地点开展II期项目[44] - 公司计划在2020年底分别启动INB03、XPro1595和LivNate在肿瘤学和NASH的II期项目，阿尔茨海默病的II期项目将在正在进行的I期项目完成后启动[95] - INB03、XPro1595和LivNate的I期和II期试验将在澳大利亚根据TGA的监管进行，II期试验目前计划采用CTN系统[95,101] - 公司计划开展LivNate治疗NASH的II期开放标签概念验证研究，治疗6个月，若结果积极将考虑进一步开发[108] - 公司将在II期研究完成后决定LivNate的开发和/或合作计划，未来代谢和炎症性肝病治疗市场可能扩展至非酒精性脂肪性肝病，或影响LivNate开发计划[109] - 公司计划为INKmune治疗卵巢癌申请孤儿药认定，美国患病人数不超20万可申请，获批后有7年市场独占期，欧盟有不同标准和10年独占期，该认定可免营销和授权费用[115] - 公司将在英国和澳大利亚进行项目I期临床试验，美国参与II期项目，未来可能纳入欧洲等地区[120] - 公司于2018年12月18日获MHRA对INKmune卵巢癌试验的CTA批准，计划让两家癌症诊所推荐6名患者进行I期试验，预计2020年初开展II期试验，II期需30名患者，可能在美国和英国增加试验点[120] - 公司选择复发性/难治性卵巢癌作为INKmune I期研究对象，因该疾病治疗选择少、INKmune有优势、有有效生物标志物、腹腔给药低风险且为孤儿适应症[120] - 公司分别于2018年和2019年第二季度为INB03和XPro1595提交澳大利亚临床试验通知，申请于2018年5月和2019年5月被接受，已完成INB03肿瘤学I期开放标签剂量递增试验[120] - INB03一期试验完成，将开展针对Her2+乳腺癌脑转移患者的二期试验，与二线疗法联用[121] - XPro1595获2019年2月监管批准，将在澳大利亚5个地点开展生物标志物导向的一期试验[121] - LivNate针对NASH的二期试验将在澳大利亚和新西兰进行，预计少于5个临床点完成入组[121] 公司专利与商标情况 - 公司采用双管齐下的专利战略，巩固现有知识产权并拓展至相关免疫治疗领域[17] - INKmune产品候选受到美国、国际及多个外国司法管辖区专利保护，有多个待批专利申请[56] - INB03和XPro1595的专利套件涵盖DN - TNF技术相关专利，且在不断扩展[58] - INB03相关专利有多个，如美国专利US 7662367到期日为2026年12月19日等[59] - 公司商业成功部分取决于获得和维护产品候选及制造方法的专利和商业秘密保护[61] - 2017年7月4日，美国专利商标局批准公司“INB16”商标，注册号87/124,324 [62] - 2017年2月21日，美国专利商标局批准公司“INKMUNE”商标，注册号87/124,324 [63] - 2020年2月3日，公司提交“INmune Bio”商标申请，注册号88/783,595，申请待审[63] 公司监管与法规情况 - 公司认为INB03的HER2+转移性乳腺癌项目、高危MDS和卵巢癌治疗项目符合FDA授予监管指定的标准，提交孤儿药申请至少需6个月获认定，提交其他指定申请至少需12个月获认定[16] - 公司计划在2020年与药品和保健品监管机构及FDA讨论药物监管指定事宜[16] - 药品临床开发、审批等受FDA等监管机构严格监管，审批流程漫长昂贵且无获批保证，违规可能面临多种处罚[110] - 美国处方药上市前需完成非临床实验室测试等多项流程，包括提交IND、NDA，通过FDA预批准检查等[111] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出问题将临床试验搁置，临床中心的IRB需审查批准临床试验计划[113] - I期临床试验通常在健康志愿者中测试产品安全性等，II期在有限患者群体中收集疗效等证据，III期在扩大患者群体中评估疗效和安全性，有时涉及数千患者[117][118][119] - 临床测试需满足FDA广泛规定，临床试验结果报告至少每年提交一次，严重意外不良事件需提交安全报告[123] - 新药申请需提交产品开发、临床前研究和临床试验结果，FDA会审查、可能要求补充信息或提交咨询委员会[124][125] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，变更需提前审批[127] - 公司销售、推广等活动受美国多个监管和执法机构监管，需遵守多项法律[130] - 联邦反回扣法禁止为诱导患者转诊等提供报酬，违规可能导致巨额和解[131] - 未按时准确完整提交支付数据等信息，每年最高面临15万美元民事罚款，“故意不提交”最高面临100万美元罚款[136] - 2011年《预算控制法》规定，自2013年4月1日起，每个财年对医保供应商的支付最多削减2%，该规定将持续到2024年[142] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[142] - 《平价医疗法案》规定，品牌药和仿制药制造商在医疗补助药品回扣计划中需支付的法定最低回扣分别提高至平均制造商价格的23.1%和13.0%[145] - 《平价医疗法案》规定，制造商在医保D部分覆盖缺口折扣计划中，需为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格50%的即时折扣[145] - 《平价医疗法案》扩大了医疗补助计划的资格标准，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医保[145] 公司财务与经营情况 - 截至2020年3月3日，公司有4名全职员工，无兼职员工[144] - 截至2019年12月31日，公司累计亏损2127.6181万美元，这引发了对公司持续经营能力的重大怀疑[151] - 公司目前没有获批上市产品，也未产生产品收入，未来一段时间需依靠发行所得、手头现金、许可费、赠款和额外融资来支持运营[147] - 公司预计现有现金及现金等价物至少能维持未来12个月的当前运营[148] - 现有药物新版本非专利独占期最长可达三年半[154] - 公司成立于2015年9月，运营历史有限，预计未来几年将产生大量额外运营费用[169] 公司面临的挑战与风险 - 公司面临的挑战包括教育合作伙伴认识基于NK细胞治疗策略和INB03的价值，计划通过多种方式推广产品并教育相关群体[47] - 公司潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司等，竞争因素包括疗效、安全性等，可能面临激烈且不断增加的竞争[48] - 已知有三家从事NK细胞治疗业务的上市公司：NantKwest、Fate Therapeutics和Glycostem，它们开发的产品涉及替换或补充患者的NK细胞[49] - 免疫疗法可分为NK细胞治疗业务、个性化免疫肿瘤业务和精准免疫肿瘤业务三类公司[49][50] - 有多家公司活跃于免疫检查点抑制剂领域，如阿斯利康、默克等制药巨头及众多初创公司[51] - 有三家公司正在开发NK细胞免疫疗法，分别是NantKwest、Fate Therapeutics和Glycostem，Glycostem预计2021年开展骨髓瘤临床试验[52] - INB03在开发的先天性免疫检查点抑制剂中具有独特特性，暂无其他同类产品[53] - INB03面临多个竞争对手，如礼来的LY3022855、第一三共的DS - 8273a等[54] - 公司于2017年10月3日与Xencor, Inc.签订许可协议，若违约Xencor可终止协议，影响公司业务[167] - 公司于2015年10月29日与Imm