ARIKAYCE产品获批情况 - 公司首款商业产品ARIKAYCE于2018年9月28日获美国加速批准，用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群（MAC）肺病[21][26] - 公司2018年3月向FDA提交ARIKAYCE新药申请，FDA设定处方药用户付费法案（PDUFA）行动日期为2018年9月28日[29] - ARIKAYCE被FDA指定为孤儿药和合格传染病产品（QIDP），获12年排他权[27] - FDA指定ARIKAYCE为治疗NTM感染、支气管扩张、CF患者支气管肺铜绿假单胞菌感染的孤儿药，获孤儿药指定的药物获批后有7年独家营销期[81][82] - 欧盟孤儿药认定针对患病人数不超万分之五或无激励措施销售难以支撑研发的药物，ARIKEYCE获治疗NTM肺病孤儿药认定[83] - 欧盟孤儿药获营销授权后有10年独占期，实施儿科调查计划可延长2年，若不符合认定标准可减至6年[86] - 日本厚生劳动省认定孤儿药需目标患者少于5万等条件，ARIKEYCE因日本NTM患者超5万未获认定[89] - QIDP药物有资格获得优先审评、快速通道认定和市场独占权，FDA需在收到认定请求60天内做出决定，ARIKEYCE已被认定为NTM肺病的QIDP药物[109] - ARIKAYCE通过加速审批程序在美国获批，全面批准取决于确认性上市后研究结果，研究方案预计2019年上半年确定，结果2024年公布，若未成功或未按时完成，FDA可能撤回批准[185][187] - ARIKAYCE获批用于治疗难治性鸟分枝杆菌复合群肺病的有限患者群体，扩大适应症需额外临床试验和监管申请[205] - ARIKAYCE获FDA加速批准基于CONVERT研究第6个月的数据，后续将开展确证性试验[198] ARIKAYCE临床研究情况 - CONVERT研究中，截至2017年12月的中期数据显示，接受ARIKAYCE加指南治疗的患者中60.9%（28/46）在第6个月达到主要终点后停药3个月仍保持痰培养阴性，而仅接受指南治疗的患者为0%（0/7）[31] - 312研究中，截至2017年12月的中期数据显示，在CONVERT研究中仅接受指南治疗的患者有28.4%（19/67）、接受ARIKAYCE加指南治疗的患者有12.3%（7/57）在第6个月实现痰培养转阴[32] - ARIKAYCE获批的确认性临床试验方案预计2019年上半年确定，结果2024年报告[30] ARIKAYCE市场及销售相关情况 - 公司2018年10月开始商业发货ARIKAYCE[23] - 公司唯一获批产品ARIKAYCE于2018年第四季度初在美国推出，其商业成功取决于医疗界的市场接受度，受目标患者使用意愿、疗效、安全性、价格等多因素影响[183] - 公司预计ARIKAYCE大部分收入将来自医保报销，商业化前6 - 12个月支付方会评估其是否纳入处方集[191] - 支付方可能对ARIKAYCE定价提出抵制，若无法获得足够报销，将影响产品市场接受度和公司业务[197] ARIKAYCE监管申请计划 - 公司计划2019年年中提交ARIKAYCE在欧洲的监管申请，2020年上半年提交在日本的申请[23] - 公司预计2019年年中在欧洲提交监管申请，2020年上半年在日本提交[38] INS1007研究情况 - INS1007的WILLOW研究预计2019年年中完成患者招募[23] - 公司2017年12月开始WILLOW研究受试者招募，预计2019年年中完成[40] 市场潜在患者数据 - 2017年分析估计2018年美国潜在MAC肺病治疗患者4 - 5万，难治患者1 - 1.5万；欧盟5国治疗患者4400，难治患者1400；日本治疗患者6 - 7万，难治患者1.5 - 1.8万[36] ARIKAYCE专利情况 - 公司拥有或授权超350项美国和外国已授权专利及待决专利申请，其中超175项与ARIKAYCE相关[46] - ARIKAYCE有9项已授权美国专利涵盖其成分及治疗NTM用途，6项待决美国专利申请涵盖其成分和/或治疗NTM用途，1项待决美国申请涵盖其制备方法[50] - 欧洲专利局已授予4项与ARIKAYCE及其治疗NTM用途相关的专利，有5项待决申请与ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途相关，1项待决欧洲申请描述其制备方法[51] - 其他主要外国市场已授予超40项与ARIKAYCE和/或其治疗各种肺部疾病方法相关的专利，超60项外国专利申请待决[51] - 公司预计在美国，ARIKAYCE及其治疗NTM肺病用途的潜在专利保护期至2035年5月15日[51] ARIKAYCE相关协议情况 - 公司通过与PARI的协议，获得Lamira雾化器系统医疗设备相关美国和外国专利及申请的许可权至2034年1月18日[53] - 公司与PARI的许可协议中，FDA接受NDA和批准ARIKAYCE后，分别支付100万欧元和150万欧元里程碑付款，未来基于在欧盟主要国家获营销批准，PARI最多还可获50万欧元现金里程碑付款；PARI现有权按许可协议获ARIKAYCE全球年净销售额个位数中段的特许权使用费[64] - 公司与PARI的商业化协议初始期限为15年，自2018年10月开始，可延长5年[66] - 公司与Althea的灌装/成品服务协议，每年需为Althea生产的ARIKAYCE批次至少支付270万美元，协议有效期至2021年12月31日[67] - 公司与Therapure的合同制造协议初始期限为5年，自2018年10月开始，之后自动续期2年[69] - 公司与Patheon相关协议投资建设长期生产能力预计约6000万美元[72] - 公司与Synteract的CONVERT研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约4800万美元[73] - 2004年和2009年公司与CFFT的研究资助协议分别获170万美元和220万美元研究资金；若ARIKAYCE获批，公司最多需向CFFT支付1340万美元；若达到全球销售里程碑，还需额外支付390万美元[74] - 公司与Syneos Health的WILLOW研究服务协议，预计研究期间所有工作订单的总成本约2100万美元[75] - 2016年10月公司与AstraZeneca的AZ许可协议，支付3000万美元预付款，后续临床开发和监管备案里程碑付款最多850万美元；开发第二个适应症里程碑付款最多425万美元；产品净销售额需支付高个位数至中两位数特许权使用费，首次年净销售额达10亿美元时额外支付3500万美元[76] 美国药品监管政策 - 美国IND申请提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停临床试验[91] - 美国支持NDA的临床试验分三个阶段，1期20 - 100人，2期达数百人，3期数百到数千人[96] - 美国NDA提交后FDA 60天决定是否受理，受理后开始实质审查[98] - 美国FDA对标准NDAs审查目标是10个月内完成90%，优先NDAs为6个月[101] - 美国FDA加速批准计划可基于替代或中间终点批准药物，需进行上市后临床研究[103][104] - 美国快速通道指定需在IND提交时或预NDA会议前申请，FDA 60天回应[105] - 美国优先审查申请在NDA或补充NDA提交时提出，FDA 60天回应，获批后审查时间从10个月缩短至6个月[106] - 突破性疗法认定申请需在IND提交时提出，理想情况不晚于2期结束会议，FDA需在60天内回复[107] - NDA批准后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，总专利期限不超过14年；可能在申请阶段到期的专利可申请临时专利延期，每次增加1年，最多可续4次，每次获批后，批准后的专利延期减少1年[111] - 首个获得新化学实体（NCE）NDA批准的申请人可获得美国境内5年非专利独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明，可提交ANDA或505(b)(2) NDA [113] - 含有先前已批准活性成分的药品，若申请包含对批准必要的新临床研究报告，可获得3年非专利独占期，仅涵盖与新临床研究相关的使用条件[114] - QIDP指定产品可获得其他非专利独占期5年延期，如ARIKEYCE作为孤儿药和QIDP药物，同一适应症可获得12年独占期[116] - 美国医疗器械营销授权主要途径为510(k) clearance或PMA，还需满足某些售后要求[118][119] - 组合产品一般由调节主要作用模式（PMOA）的中心审查，若PMOA不明确或有争议，可向FDA的组合产品办公室（OCP）申请指定[122] - 美国临床研究赞助商需注册并披露临床试验信息，完成后需披露结果，若寻求产品或新适应症批准，结果披露可延迟2年[125][127] - 美国PREA要求部分新药申请含儿科数据，BPCA激励儿科研究，获批可延长6个月儿科独占期[156] 欧盟药品监管政策 - 欧盟集中程序中，人用药品委员会（CHMP）需在210天内对有效申请发表意见，欧洲委员会需在咨询程序结束后15天内做出决定[136][138] - 药品加速评估申请若被CHMP接受，审查时间从210天减至150天[140] - 有条件营销授权有效期为1年，可续签至持有人提供完整数据包[143] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防仿制药竞争[145] - 欧盟2017年5月通过新医疗设备法规MDR，2020年5月26日起取代Directive 93/42，旧证书设备最晚可销售至2024年5月27日[153] - 欧盟新药需按PIP进行儿科测试，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[157] - 欧盟成员国可采用国家法律制度供应或使用未授权药物，常见为同情用药和指定患者销售[161] 日本药品监管政策 - 日本药品营销授权申请审批时间可能长达数年，获批后需与MHLW协商报销价格，60 - 90天确定，政府约每两年降价[154][155] - 日本药企开展儿科药物开发无强制法规，但MHLW建议上市后监测，开展儿科临床试验可延长再审查期至10年[158] 公司员工情况 - 截至2018年12月31日，公司共有373名员工，其中美国339人、欧洲28人、日本6人；研究等部门130人、技术运营等部门31人、行政职能部门84人、商业活动部门128人，预计2019年增加员工数量[171] 公司面临的风险及挑战 - ARIKAYCE需遵守美国大量持续的监管要求，包括销售、营销、披露数据、监测报告等，违反规定会面临警告信、罚款、撤回批准等后果[188][189] - 公司为商业健康保险计划患者提供自付费用财务援助，独立基金会也可能提供帮助，但资金来源不确定，相关项目受政府审查，违规会面临罚款[189] - 公司产品获得医疗补助和医疗保险B部分覆盖需向州医疗补助机构支付回扣，并与多个联邦机构和指定医院签订低价销售合同，违反规定会有不利后果[165] - 私人医疗支付方通过谈判折扣、分层处方集等机制控制成本和影响药品定价，还会设定药物使用标准[166] - 美国总统有意降低药价，政府发布了降低药价蓝图并采取行政措施，国会成员也对相关立法措施感兴趣[167] - 欧盟国家通过定价和报销规则及国家医疗体系影响药品价格，部分国家有正负清单制度，日本药品需列入药品价格清单才能获医保覆盖[168][169] - 美国和其他司法管辖区有众多医疗保健相关法律，包括反回扣法、虚假索赔法等，欧盟和日本也有类似限制[170][171] - 《患者保护与平价医疗法案》自2019年1月1日起要求药品制造商为医保D部分覆盖缺口的品牌药处方提供70%的折扣[193] - 公司依靠2017年对外部和内部数据的分析来估计ARIKAYCE潜在市场机会，但数据准确性和完整性无法保证[201] - 产品开发过程失败率高，早期临床前研究积极结果不能预测人体临床试验结果[208] - 公司开发未来产品候选药物可能因多种困难和不确定性而受阻[209] - 公司获得ARIKAYCE在美国以外或产品候选药物在美、欧、日等市场的监管批准存在障碍[210] - 公司正在建立营销和销售组织，可能寻求合作伙伴处理ARIKAYCE在部分海外市场的销售和营销[204] - 2014年第四季度公司向欧洲药品管理局提交ARIKAYCE营销授权申请，后因数据证据不足撤回申请[212] - 因日本估计的非结核分枝杆菌患者数量超过50,000，ARIKAYCE未获得日本孤儿药指定[213] - FDA拒绝公司INS1007在非囊性纤维化支气管扩张症方面的孤儿药指定申请[214] - FDA加速批准Lamira雾化器系统与ARIKAYCE作为药物/设备组合产品，该系统在欧盟有CE标志，但在日本、加拿大等市场未获商业使用批准[216] - 公司自与Transave合并后，ARIKAYCE是首个获批的候选产品，公司在临床前开发和临床试验方面经验有限[218] - 临床研究未产生积极结果、临床试验延迟或药物开发中发现严重副作用，公司可能无法在美国、欧洲、日本等市场商业化候选产品[220] - 公司在设计临床试验以支持优于现有标准治疗或未来竞争疗法的潜在声明方面面临挑战[211] - 临床试验可能因安全、伦理问题或不符合监管要求而被搁置、暂停或终止[211] - 临床试验可能出现入组延迟或减少、中止率高等问题[211] - 第三方承包商等可能不遵守监管要求或未及时履行合同义务[211] INS1009产品特点 - 目前吸入型前列环素疗法治疗PAH需每日给药4 - 9次，INS1009可减少给药频率[41] ARIKAYCE产能建设 - 公司投资约6000万美元用于ARIKAYCE长期产能建设[44] 药品报销情况 - 美国第三方支付方、Medicare和Medicaid为药品分发商报销费用[164]