各产品销售额及占比情况 - 2018年Xyrem净产品销售额为14亿美元，占公司总净产品销售额的75%[33] - 2018年Erwinaze净产品销售额为1.747亿美元，占公司总净产品销售额的9%[38] - 2018年Defitelio/defibrotide产品销售额为1.494亿美元，占公司总净产品销售额的8%[45] - 2018年Vyxeos产品销售额为1.008亿美元，占公司总净产品销售额的5%[49] - Xyrem在2018年和2017年分别占公司净产品销售额的75%和74%[167] - Erwinaze许可和供应协议2020年12月31日到期，若未达成新协议，公司将失去许可，仅可在终止后12个月内销售库存，2018年该产品销售额为1.747亿美元[195] 各产品患者数量情况 - 2018年第四季度，美国Xyrem活跃患者平均数量约为14300人[28] 产品授权及合作协议情况 - 公司为获得Defitelio在北美、中美和南美治疗和预防VOD的权利，向Sigma - Tau支付了7500万美元的预付款和1.75亿美元的里程碑付款[43] - 公司与Express Scripts的Xyrem分销及患者支持服务协议于2019年7月1日到期，预计续约一年[30] - 公司与PBL的Erwinaze许可和供应协议于2020年12月31日到期，双方未达成续约协议[37] - 公司与MD安德森癌症中心开展为期五年的合作，评估血液系统恶性肿瘤的潜在治疗方案，近期重点是Vyxeos[58] - 公司授予第一家ANDA申请者West - Ward Pharmaceuticals Corp.自2023年1月1日起在美国销售Xyrem授权仿制药的权利[71] - 公司授予另外三家ANDA申请者自2023年7月1日起在美国销售有限数量的授权仿制药的权利[71] - 公司授予其余五家ANDA申请者自2025年12月31日起推出自己的羟丁酸钠仿制药的许可[71] - 公司与Baxter的制造协议将于2022年8月到期，可自动续约三年，任何一方可提前24个月终止协议[90] - 公司依赖外部供应商实施Xyrem REMS，与中央药房的协议2019年7月1日到期，预计续约一年，协议可提前180天无理由终止[185] - 公司与第一家申请仿制药的West - Ward达成协议，授予其从2023年1月1日起在美国销售授权仿制药的权利，最长可销售五年[172] - 公司与Amneal、Lupin和Par达成协议，授予它们从2023年7月1日起在美国销售有限数量授权仿制药的权利[172] - 公司与Amneal、Lupin和Par达成协议，授予它们在2025年12月31日或更早根据特定情况推出自有仿制药的许可[172] - 公司与其他五家仿制药申请公司达成协议，授予它们在2025年12月31日或更早根据特定情况推出自有仿制药的许可[172] 产品研发及审批情况 - 2018年公司继续在睡眠和血液学/肿瘤治疗领域扩大和推进研发管线[24] - 2018年10月，公司合作伙伴Nippon Shinyaku向日本厚生劳动省提交了defibrotide的新药申请[44] - JZP - 258是一种羟丁酸盐候选产品，钠含量比Xyrem少90%，用于治疗发作性睡病和特发性嗜睡症[55] - 索利那新（Solriamfetol）的美国新药申请（NDA）于2018年初被FDA接受并进行标准审查，目前的处方药用户收费法（PDUFA）目标日期是2019年3月20日[54] - 公司开展钠羟丁酸盐每晚一次配方的3期临床试验，拟通过505(b)(2)途径寻求FDA批准[72] - 美国FDA对标准新药申请初始审查目标时间为10个月，优先申请为8个月，不总能按时完成，如2018年12月solriamfetol申请因重大修订延期3个月至2019年3月20日[102] - Vyxeos获FDA突破性疗法和快速通道指定，其NDA获优先审查并于2017年8月获批[104] - Erwinaze、Defitelio和Vyxeos获批后均有FDA要求的上市后承诺[106] - 欧盟集中程序评估申请的最长时限为210天，初始营销授权有效期为5年，续期后通常无限期有效，特殊情况下需额外5年续期[109] - 欧盟Defitelio的营销授权在特殊情况下授予，有效期5年，需每年重新评估条件，公司需履行多项上市后义务[111] - 公司正在开发JZP - 258，预计最早在2019年底提交新药申请[177] - Avadel Pharmaceuticals正在对一种钠羟丁酸盐配方进行3期临床试验，并打算使用505(b)(2)途径申请批准[177] - Defitelio有超20项研究者发起的试验正在美国和欧盟进行，以评估其在多种病症中的效果[202] - Defitelio临床开发策略聚焦预防和治疗与内皮细胞损伤相关的严重疾病，包括多项临床试验[202] - Vyxeos临床开发策略旨在针对AML新患者群体、探索骨髓增生异常综合征适应症及联合治疗数据[207] 产品生产及供应情况 - 公司产品主要在美国、欧洲和加拿大进行商业运营[64] - 公司主要产品Xyrem在美国售予Express Scripts子公司，Erwinaze、Defitelio和Vyxeos售予McKesson子公司[78] - Xyrem在加拿大由公司直销，在21个国家由UCB销售，UCB拥有54个国家的销售权[80] - Xyrem由公司Athlone工厂和Patheon生产，预计未来美国市场主要依赖Patheon，Patheon协议2020年12月31日到期[83] - 公司自2012年起唯一的Xyrem原料药供应商是Siegfried，协议2021年4月到期，可自动延期3年[84] - Erwinaze由PBL独家许可并生产，许可和供应协议2020年12月31日到期，PBL供应不足影响销售[86][87] - Defitelio的原料药由公司在意大利工厂生产，成品由Patheon加工，Patheon是唯一供应商[89] - 公司在爱尔兰Athlone有生产研发设施，在意大利有生产去纤苷原料药的工厂，其他产品依赖第三方供应商[82] 产品专利及独占权情况 - Xyrem在美国有16项已授权专利，有效期从2019年12月至2033年9月不等，其中12项列于FDA橙皮书中，2018年10月因儿科独占权，未失效的橙皮书专利有效期延长6个月[95] - Erwinaze无专利保护，美国孤儿药独占权至2018年11月，根据BPCIA法案，美国生物类似药批准排他期至2023年末[97] - Defitelio的美国和非美国专利及专利申请有效期从2019年6月至2035年11月，获FDA孤儿药独占权至2023年3月，还获多个地区孤儿药认定[97] - Vyxeos有美国和非美国专利及专利申请，6项美国专利有效期从2025年4月至2034年9月，2项美国专利2027年1月到期，列于或正在列入橙皮书，获FDA孤儿药独占权至2024年8月，获EC孤儿药认定至2028年8月[97] - Solriamfetol有美国和非美国专利及专利申请，3项美国方法使用专利有效期从2026年6月至2027年8月，1项美国配方专利2037年9月到期，公司有权申请其中一项专利期限延长[97] - JZP - 258预计由Xyrem相关专利覆盖，另有5项美国专利2033年1月到期[97] - Defibrotide被FDA授予孤儿药排他权，用于治疗和预防VOD至2023年3月，Vyxeos被授予治疗AML的孤儿药排他权至2024年8月[142] - 生物制品批准后受《生物制品价格竞争与创新法案》（BPCIA）约束，参考产品在首次许可后4年内FDA不接受生物类似药申请审核，12年内生物类似药不能获得许可，Erwinaze的排他期至2023年11月[143] - 2018年10月FDA批准Xyrem的补充新药申请并授予儿科独占权，将未失效的橙皮书专利排他期和三年监管独占期延长6个月[144] - Defibrotide获欧盟委员会、韩国食品药品安全部、澳大利亚卫生部孤儿药认定；Vyxeos获欧盟委员会孤儿药认定至2028年8月[145] 监管法规相关情况 - 2017年1月FDA向公司Erwinaze制造商PBL发出警告信，2018年8月再次检查并发出FDA Form 483 [114] - 2017年12月英国MHRA对PBL进行现场检查后发布检查报告，列出多项重大问题[115] - 自2022年起，《医师付款阳光法案》要求报告向医师助理等人员提供的价值支付和转移信息[125] - 药物Xyrem的活性成分羟丁酸钠被DEA列为I类管制物质，Xyrem作为FDA批准的药品被列为III类管制物质，预计solriamfetol将根据CSA进行分类[127] - 美国DEA通过配额制度限制某些I类管制物质的制造和采购数量，公司在美国制造和包装羟丁酸钠和Xyrem需要DEA配额，在爱尔兰工厂生产的Xyrem作为III类药物进入美国不需要制造配额[128] - 作为III类药物，Xyrem还需遵守DEA和州有关制造、储存、分销和医生处方程序的规定，包括处方 refill 限制，第三方需保持必要的DEA注册和州许可证[129] - 公司海外业务受美国《反海外腐败法》（FCPA）和类似反贿赂或反腐败法律约束，SEC和DOJ近期加强了对制药公司的FCPA执法活动[131] - 《通用数据保护条例》（GDPR）于2018年5月生效，对欧盟和欧洲经济区（EEA）内个人数据处理提出新要求，违反GDPR可能会被处以巨额罚款[132] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》为某些药品提供两种简化审批途径，新批准的药品和适应症可受益于法定非专利营销排他期，包括5年和3年的排他期，还允许最长5年的专利期限延长[136][140][141] - 美国FDA将治疗罕见病或病症（影响美国少于200,000人）的药物或生物制品指定为孤儿药，获批的孤儿药可获得7年排他权[142] - 2019年1月1日关于340B最高限价计算和对故意多收费制造商处以民事罚款的新规定生效，2019年第一季度将实施最高限价报告要求[148] - 2017年美国加州通过处方药价格透明法案，要求对超过指定阈值的药品提价提前通知并解释[151] - 2018年1月31日欧盟委员会通过健康技术评估（HTA）法规提案，促进成员国在评估健康技术方面的合作[152] - 美国《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《医疗改革法案》中的“个人强制保险”税[159] 公司人员情况 - 截至2019年2月19日，公司在全球约有1360名员工[160] 公司业务风险及挑战情况 - 有九家公司向FDA提交了Xyrem仿制药的简略新药申请（ANDA），FDA已批准或暂定批准其中三家[71] - 公司面临竞争，如Harmony的pitolisant、其他公司开发的ALL和AML治疗药物等[73][74][79] - 公司战略是建立多元化产品管线，需与其他药企竞争获取或引进产品和候选产品[76] - JZP - 258或Avadel的钠羟丁酸盐配方等新产品获批并成功商业化，可能会对公司维持和增长Xyrem的销售产生负面影响[177] - 2018年10月FDA批准Xyrem REMS修改，公司正在实施该修改并按要求提交评估，但无法保证能令FDA满意[184] - 非羟丁酸盐产品可能改变Xyrem治疗方案和支付方覆盖范围，对Xyrem销售产生重大不利影响[181] - Xyrem的销售和分销受REMS等重大监管限制，不遵守REMS义务或FDA认为REMS未达目标，会对公司业务产生不利影响[182] - Harmony Biosciences LLC拥有在美国寻求批准和商业化pitolisant的独家权利，该药物已在欧洲获批治疗发作性睡病[179] - 处方医生常先用其他药物治疗猝倒症或发作性睡病相关的日间过度嗜睡，支付方也常要求患者先尝试这些药物才会覆盖Xyrem费用[178] - 通用版羟丁酸钠REMS与Xyrem REMS不同，可能增加羟丁酸钠分销风险，对公司Xyrem业务产生负面影响[187][188] - REMS项目受到美国国会、联邦贸易委员会和FDA的公众审查，公司可能面临关于REMS项目反竞争行为的调查[190] - 公司需收集Xyrem不良事件信息并报告给FDA，可能导致FDA要求更改Xyrem标签或采取其他行动，影响患者和处方医生对Xyrem的接受度[191][192] - Erwinaze面临PBL供应不足问题，其产品质量和制造问题导致供应中断，公司为此承担大量成本[196] - Defitelio因VOD是超罕见疾病，销售存在季度间差异，难以预测[203] - Vyxeos美国市场仍处于早期阶段，缺乏处方使用数据，难以预测销售情况，欧盟正在进行定价和报销申请[206] - 公司产品面临来自其他公司、仿制药和生物类似药的竞争，可能影响产品销售和商业潜力[210][211][215] - 若Erwinaze、Defitelio和Vyxeos销售未达预期，公司业务、财务状况、运营结果和增长前景将受重大不利影响[195][203][208] - 公司竞争对手在财务、运营和人力资源上更具优势，可能更快获得FDA等监管批准并更有效地营销产品[218] - 公司销售代表数量相对较少，每位代表负责区域大，竞争对手部署更多人员营销产品[219] - 公司产品增长和推出新产品可能需扩充销售团队和支持组织，可能无法及时或低成本扩张[220] - 公司在招聘、培训和留住医药销售和营销人员方面存在竞争，人员流动过大可能影响产品销售[220] - 第三方支付方可能无法为公司产品提供足够的覆盖和报销，影响产品销售和盈利[221] - 第三方支付方报销流程复杂，要求预先授权、重新授权或设置阶梯用药，可能延长处方填充时间[222] - 部分第三方支付方对Xyrem的报销条件日益严格，可能影响其报销覆盖水平[222] - 无法预测第三方支付方的行动，他们可能限制公司产品的报销范围或拒绝提供报销[222] - 第三方支付方曾拒绝为公司产品提供报销，未来可能有更多类似情况[222] 公司法律和解情况 - 2016 - 2017年公司收到美国马萨诸塞州区检察官办公室传票，2018年4月与美国司法部就潜在索赔达成原则性和解协议，金额为5700万美元[157] 公司产品商业化及报销情况 - 公司产品商业化依赖第三方支付方的财务覆盖和报销，支付方对药品价格审查日益严格[146] - 公司参与多个美国政府定价和报销项目，包括医疗补助药品回扣计划、340B计划、退伍军人事务部联邦供应时间表定价计划等[147][148][149]