公司业务与产品概述 - 公司是专注于男女健康领域的专业制药公司，最先进候选产品TLANDO是口服睾酮替代疗法[16] - 其他候选产品包括治疗NASH的LPCN 1144、潜在每日一次口服睾酮疗法LPCN 1111和预防早产的LPCN 1107[18] - 公司产品基于专有Lip'ral药物递送技术平台，可改善药物吸收等[30] - 公司目前有最先进的候选产品TLANDO以及三个早期临床候选产品LPCN 1144、LPCN 1111和LPCN 1107[180] 产品研发进展 - 2018年5月8日，TLANDO收到FDA的完整回复信，指出四项缺陷，7月19日与FDA完成会后明确重新提交NDA的前进道路[17] - 公司正在进行的ABPM临床研究已完成138名受试者入组，预计2019年第一季度出结果，2018年第四季度完成确定的采血研究[17] - 预计2019年第一季度获得LPCN 1144的概念验证肝脏成像研究和活检确认的体内概念验证研究结果[19] - 公司开展的ABPM临床研究已招募138名受试者，预计2019年第一季度出结果[34] - 确定性采血研究招募12名性腺功能减退男性受试者，单剂口服225mg TU剂量的TLANDO，SST样本和PT样本睾酮浓度的总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%[36][37] - DV和DF研究分别招募95名和100名受试者，分别有94名和98名受试者完成研究[38] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，下限置信区间为72%；DF研究中70%的受试者平均睾酮水平恢复到正常范围[39] - DV研究中Cmax低于1500 ng/dL和在1800 - 2500 ng/dL之间的受试者百分比分别为85%和7%；DF研究满足所有Cmax阈值[43][44] - SOAR研究共分配315名受试者，210名随机分配到TLANDO组，105名随机分配到活性对照组，TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%[45] - 标签“食物效应”研究表明TLANDO中睾酮的生物利用度不受膳食脂肪含量变化的影响[48] - POC肝脏成像研究已完成36名受试者的招募，基线肝脏脂肪至少为10%的9名受试者中7名的中期结果显示，肝脏脂肪绝对平均减少7.6%，相对平均减少38%，至少减少4.1%和29%的应答率分别为86%和71%[55] - 公司已获得FDA对LPCN 1144在活检确诊NASH受试者中开展2期临床研究的批准[56] - 2016年第三季度公司完成LPCN 1111的2b期剂量探索研究，确定了III期试验剂量[57] - 2014年10月公司完成LPCN 1111的2a期概念验证研究，证实每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[58] - 公司完成LPCN 1107在孕妇中的多剂量药代动力学剂量选择研究，三种剂量的平均稳态HPC水平与注射剂相当或更高[62] - 2015年1月和2014年5月公司分别完成LPCN 1107在健康孕妇和非孕妇中的1b期和1a期概念验证研究[62] - 2018年2月公司与FDA讨论LPCN 1111的临床前结果和III期临床研究，启动III期研究可能需额外的临床前或临床试验[60] - 公司预计2019年第一季度获得ABPM临床研究结果，TLANDO的NDA预计在2019年年中重新提交[129][130] - LPCN 1144的POC肝脏成像临床研究显示，基线肝脏脂肪>10%的受试者肝脏脂肪绝对平均降低7.6%，相对平均降低38%[171] - LPCN 1144的POC肝脏成像临床研究中，肝脏脂肪绝对降低至少4.1%的应答率为86%，降低至少29%的应答率为71%[171] - FDA同意LPCN 1107的3期临床试验采用随机、开放标签、双臂临床研究，非劣效性研究边际为7%[176] - 基于FDA建议的7%非劣效性边际，标准统计设计的3期临床试验每组约需1100名受试者，效力为90%[176] - LPCN 1111的2a期临床研究证明了在性腺功能减退男性中每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[177] 市场与行业数据 - 一项针对1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约为24%，美国约2170万男性可能睾酮水平低，接受治疗的患者少于4%[25] - 2018年男性睾酮市场规模为17亿美元，睾酮替代处方约720万份，注射剂处方量多，凝胶剂销售额占比大[28] - 美国约20 - 30%的人口患有NAFLD，其中15 - 20%的人会发展为NASH[50] - 美国约11.7%的怀孕以早产告终，早产是新生儿死亡和发病的主要原因[61] - 2018年Makena及其授权仿制药净销售额估计为3.223亿美元[76] - 2014年11月AMAG制药以6.75亿美元（6亿美元现金和7500万美元股票）收购Makena，并可能有最高3.5亿美元的或有对价[76] 专利情况 - 截至2019年3月6日，公司拥有或控制21项已授权美国专利、26项待批美国专利申请、20项已授权外国专利、50项待批外国专利申请和2项待批PCT申请，其中与TLANDO各方面相关的有14项已授权美国专利、18项待批美国专利申请、26项已授权外国专利、6项待批外国专利申请和1项PCT申请[80] - 公司多项专利有不同的预期到期时间，如美国专利No. 6,267,985预期2019年到期，对应澳大利亚、加拿大和新西兰的外国专利预期2020年到期等[81] - 公司有10项可列入FDA橙皮书的TLANDO美国专利，预期在2019年、2020年、2029年和2030年到期[87] - 与LPCN 1107产品候选相关的美国专利和待批美国专利申请若获批，最早2031年到期，外国专利申请若获批，2032年到期[88] - 与LPCN 1111产品候选相关的2项已授权美国专利预期2035年到期，美国专利申请若获批，最早2029年到期，外国专利申请若获批，最早2034年到期[89] - 公司预计未来提交新的专利申请以进一步覆盖产品和产品开发的各个方面[90] 法规与审批流程 - 美国FDA新药审批流程中，IND申请提交后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[96] - 一期临床试验通常需1 - 2年完成，在少量健康受试者中进行；二期临床试验约需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中进行；三期临床试验约需2 - 5年，在数百至数千患者中进行[98][99][100] - 产品研发和生产受全球各地政府监管机构监管，美国由FDA监管，不遵守相关要求可能面临制裁[92][93] - 新药申请提交后，监管机构审查通常需8个月至1年完成[104] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的药物，获孤儿药认定产品获批后有7年市场独占期[105][106][115] - 标准审评中，新分子实体药物提交后12个月、非新分子实体药物提交后10个月完成90%申请审评；优先审评中，新分子实体药物提交后8个月、非新分子实体药物提交后6个月完成90%申请审评[116] 合作协议 - 公司与Spriaso的转让协议中，公司可获Spriaso净收益20%的现金特许权使用费，最高1000万美元[120] - 公司与Spriaso的服务协议最初提供18个月服务，后多次延长6个月，员工服务费率为230美元/小时[121] - 公司将咳嗽和感冒领域知识产权转让给Spriaso，Spriaso授予公司该知识产权在咳嗽和感冒领域外开发产品的独家许可[120] - 公司为Spriaso提供设施和部分员工服务，最初提供服务比例为员工服务的10%[121] - Spriaso在2014年提交首个新药申请，并使用了小企业提交首个药物申请的一次性用户费用豁免[121] - 2016年3月3日公司与Encap签订制造协议，自协议生效日至美国FDA批准TLANDO销售和营销之日起五周年，公司每年需按12个月滚动商业预测购买最低数量的TLANDO[77] 员工情况 - 截至2018年12月31日，公司有10名全职员工，5人从事药物开发，5人负责行政、营销和销售[122] - 公司员工未由工会代表，也未受集体谈判协议覆盖[122] - 收到TLANDO第一份完整回应函（CRL）后，公司裁员8人，占员工总数的33%；2016年10月与FDA会后又裁员2人；收到第二份CRL后，再裁员3人，占员工总数的21%[204] - 截至2018年12月31日，公司有10名员工[206] 产品风险与挑战 - 公司主要依赖领先产品候选药物TLANDO的成功，其已完成3期临床试验，但获FDA批准和成功商业化存在不确定性[126] - 2016年6月28日，公司就TLANDO原始NDA提交收到FDA的CRL，指出标签剂量算法存在缺陷[127] - 2017年8月，公司基于DV研究结果重新提交TLANDO的NDA，2018年5月8日再次收到FDA的CRL，指出四项缺陷[128] - 公司预计在TLANDO的NDA获批前无需进行心脏病发作和中风风险研究或其他额外安全研究，但FDA要求进行ABPM研究[137] - 某些出版物表明T替代疗法存在潜在健康风险，如心血管疾病风险增加等[138] - 2014年1月31日，FDA宣布将调查服用FDA批准的睾酮产品的男性中风、心脏病发作和死亡的风险[139] - 2014年9月17日咨询委员会会议上，21名成员中16人投票认为FDA应要求睾酮产品赞助商进行上市后研究以评估潜在心血管风险，其中12人认为仅在T替代疗法也获批用于与年龄相关的性腺功能减退症时才需进行该研究[141] - 2014年PLOS ONE发表的研究发现，老年男性开始T替代疗法90天后心脏病发作风险翻倍，65岁以下有心脏病史男性风险增加2 - 3倍；2013年《美国医学会杂志》报告接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30% [142] - 2014年9月18日咨询委员会会议上，21名成员中18人投票认为Jatenzo的整体效益/风险状况不足以支持其获批用于T替代疗法[143] - 2018年1月9日BRUDAC会议上，9人赞成、10人反对Jatenzo作为TRT获批；2018年1月10日BRUDAC会议上，6人赞成、13人反对TLANDO作为TRT获批，2018年5月8日公司收到FDA的CRL并列出四项缺陷[146][149] - TLANDO面临来自T凝胶、T外用溶液、T注射剂等多种T替代疗法的竞争[161] - 2012年4月Perrigo公司向FDA提交AndroGel 1.62%仿制药申请，2015年8月获批并获180天仿制药独占期[166] - 2003年7月Actavis和Par Pharmaceutical向FDA提交AndroGel 1%仿制药申请，2006年达成协议，Actavis推迟至2015年8月、Par推迟至2016年2月上市[166] - 公司从未将药品推向市场或商业化，处于商业化前阶段可能会遇到不可预见的费用、困难等因素[180] - 公司临床候选产品处于早期开发阶段，TLANDO、LPCN 1144、LPCN 1111 和 LPCN 1107 的产品开发过程风险大且不确定[181] - 公司临床开发受FDA广泛监管，产品开发漫长且昂贵，法规可能变化，监管机构审批有很大自由裁量权[182] - 获得美国监管批准需通过临床前研究和临床试验证明产品安全有效，过程漫长、昂贵且不确定，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[185] - 即使在美国获得营销批准，公司产品可能无法在其他国家获得监管批准，会减少潜在市场规模[187] - 产品候选药物成功商业化和产生大量收入取决于市场接受度，若未获足够接受度，公司可能无法盈利[194][195] - 若公司被发现不当推广标签外用途，可能面临重大责任，包括联邦民事和刑事虚假索赔法下的潜在责任[199] - 公司若不遵守联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，影响业务、运营结果、财务状况和前景[200] - 公司业务活动可能受多项联邦和州医疗保健法律挑战，违反这些法律可能导致多种处罚[202] - 特朗普总统有降低处方药价格的政策优先事项，HHS OIG于2019年2月6日提议新法规，若最终确定，可能导致药品价格普遍下降[203] - 临床开发可能因患者健康风险、不符合cGMP条件等原因被延迟或暂停，法规可能变严格，获批产品可能有使用限制或被撤回[192] - 公司发展可能面临管理增长的困难，包括运营系统、设施、人员等方面，可能导致基础设施薄弱、运营失误、业务机会丧失等问题[206] - 联邦立法和州及地方政府行动可能允许药品从国外重新进口到美国，可能对公司运营结果产生重大不利影响[207] - 公司面临产品责任索赔风险，若无法成功辩护，可能产生重大责任或限制产品商业化，即使成功辩护也需大量资源[210][212] - 公司可能无法获得或维持足够且负担得起的保险，产品责任索赔可能超出保险范围，公司可能无力支付相关费用[214] - 睾酮是《管制物质法》下的第三类物质，不遵守该法或其州等效法规会对公司业务产生负面影响[215] 财务数据 - 公司2018年和2017年研发投入分别为650万美元和1100万美元[65] 政策影响 - 2011年《预算控制法》触发政府项目自动削减，自2013年起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%；2012年《美国纳税人救济法案》减少了对部分供应商的医疗保险付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[155] - 2015年《医疗保险准入和儿童健康保险计划再授权法案》实施了自ACA颁布以来医疗保险报销方面最重大的变革，授权为医生建立新的按绩效付费报销系统；2015年《两党预算法案》限制了可获得医疗保险医院报销的设施类型[155] - ACA规定对制造或进口某些品牌处方药和生物制剂的实体征收年度不可扣除费用；制造商在医疗补助药品回扣计划下的法定最低回扣增加；制造商需在医疗保险D部分覆盖缺口期间为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格50%的销售点折扣[156] - 特朗普总统表示希望废除ACA，若废除或实施进一步成本控制措施，可能使