产品研发进展 - 公司最先进的产品候选药物TLANDO于2019年11月8日收到FDA的完整回复信，2020年2月28日重新提交新药申请，PDUFA日期为2020年8月28日[16][32] - 公司目前有五个产品处于开发管道中，包括TLANDO、LPCN 1144、TLANDO XR、LPCN 1148和LPCN 1107[75] - Mereo BioPharma Group Ltd.的BGS649完成2b期测试，用于治疗肥胖性腺功能减退症男性患者[82] - TesoRx Pharma LLC的TSX - 002完成2期临床研究，用于治疗体质性生长和青春期延迟；TSX - 049作为睾酮替代疗法用于治疗男性性腺功能减退症处于研发中[83] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)在2016年第三季度完成2b期剂量探索研究，每组12名受试者接受14天治疗，结果显示达到主要目标[62] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)在2014年10月完成2a期概念验证研究，招募12名男性，证实每日一次给药的可行性和良好的剂量反应[64] - LiFT Phase 2临床研究计划招募60 - 75名活检确诊的NASH男性受试者，预计2020年下半年获得肝脏脂肪减少数据，2021年上半年获得36周活检数据[61] - LPCN 1107多剂量PK剂量选择研究招募12名健康孕妇，结果显示三种剂量的平均稳态HPC水平与注射用HPC相当或更高[71] - FDA同意LPCN 1107的3期研究采用随机、开放标签、双臂临床研究，非劣效性研究边际为7%，标准统计设计可能需要每组约1100名受试者[72] - 2019年第一季度完成TLANDO的ABPM临床研究，若FDA要求进行心血管试验，将影响公司业务[141] - 2019年3月27日，公司产品JATENZO®获FDA批准并获三年数据独占权，TLANDO获批可能延迟至2022年3月27日[168] - 2020年2月10日，JATENZO®上市并可商业购买[168] - 公司目前有最先进产品候选药物TLANDO及四个早期临床候选药物LPCN 1144、TLANDO XR (LPCN 1111)、LPCN 1148和LPCN 1107，从未商业化过药物产品[189] - 公司TLANDO XR (LPCN 1111)完成2a和2b期研究，2a期研究证明每日一次给药可行性和良好剂量反应，2b期研究确定3期研究测试剂量[185] 市场规模与患者情况 - 一项针对1475名30 - 79岁男性的研究显示，性腺功能减退症患病率约为24%，据此估算美国约2170万男性可能睾酮水平低，且接受治疗的患者少于4%[25] - 2018年男性睾酮市场规模为17亿美元，睾酮替代处方约720万份[28] - 预计美国约20 - 30%的人口患有NAFLD，其中15 - 20%会发展为NASH，NASH病例预计从2015年的1650万例增加63%至2030年的2700万例[54] - 2015年约130万NASH患者患有肝硬化（纤维化4级）[67] - 高达90%的男性肝硬化患者报告睾酮水平低，这会增加不良后果和死亡风险[68] - 美国约11.7%的怀孕以早产告终，LPCN 1107有潜力成为首个用于降低早产风险的口服产品[70] - 每年约18万例有早产史的孕妇，唯一获批预防早产的疗法是AMAG Pharmaceuticals的Makena[87] 临床研究数据 - ABPM研究招募144名男性性腺功能减退受试者，138人至少接受一剂研究药物，126人完成研究，118人有可评估的24小时动态血压监测数据[33] - ABPM研究受试者基线平均年龄为53.8岁（标准差10.2），平均BMI为33.1（标准差5.8），24小时平均收缩压为127 mmHg（标准差16），24小时平均舒张压为79 mmHg（标准差6）[34] - ABPM研究受试者中48%为高血压患者，24%为2型糖尿病患者[34] - ABPM研究中24小时收缩压平均变化为3.82 mmHg（95%置信区间1.69 - 5.96），24小时舒张压平均变化为1.20 mmHg（95%置信区间0.31 - 2.08）[35] - 基线24小时平均收缩压大于140 mmHg的25名受试者中，32%在研究结束时血压小于等于140 mmHg [36] - 基线24小时平均收缩压小于等于140 mmHg的93名受试者中，9.7%在研究结束时血压大于140 mmHg [36] - 确定性采血研究中，SST样本和PT样本测量的睾酮浓度总体平均百分比差异为 -1.0%，百分比标准差为9.2%[39] - DV研究和DF研究分别招募95名和100名受试者，完成人数分别为94名和98名[40] - DV研究中80%的受试者平均睾酮水平达到正常范围，置信区间下限为72%；DF研究使70%的受试者平均睾酮水平恢复正常[41] - DV研究中Cmax低于1500 ng/dL的受试者占比85%，Cmax在1800 - 2500 ng/dL的受试者占比7%[45] - SOAR研究中210名受试者随机分配到TLANDO组，105名分配到活性对照组，TLANDO组停药率为38%，活性对照组为32%[47] - 75%的活检确诊NASH受试者总睾酮低于372 ng/dL，纤维化严重程度与游离睾酮水平呈负相关[58] - POC肝脏成像研究中，48%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪低于5%，100%实现肝脏脂肪减少的受试者相对肝脏脂肪减少至少35%，该组平均相对减少55%[60] - 公司POC肝脏成像临床研究显示，48%的NAFLD受试者治疗后肝脏脂肪<5%，基线肝脏脂肪>10%的受试者肝脏脂肪相对平均减少40%，75%的受试者肝脏脂肪相对基线至少减少30%[178] 产品权益与协议 - TLANDO产品上市后前两个日历年，公司需向雅培支付最高100万美元的净销售额1%永久特许权使用费，若推出仿制药，特许权使用费降低50%[31] - 2016年3月3日，公司与M.W. Encap Ltd.签订制造协议，约定购买最低数量的TLANDO[89] - 公司与Spriaso LLC签订协议，转让咳嗽和感冒领域知识产权，可获最高1000万美元净收益20%的现金特许权使用费[127] - 公司为Spriaso提供员工服务，最初提供不超10%的服务，期限18个月至2015年1月23日，后续多次修订协议，2019年7月23日延长12个月，费率230美元/小时[128] 财务数据 - 公司在2019年和2018年分别花费750万美元和650万美元用于研发[75] 专利情况 - 截至2020年3月12日，公司在美国有11项与口服TU相关的已授权专利，有效期至2029 - 2030年[94] - 公司有5项可列入FDA橙皮书的美国专利，预计在2020年、2029年和2030年到期[96] 行业法规与政策 - 美国FDA新药审批过程漫长，从概念到获批需多年，且获批具有不确定性[101] - IND申请提交给FDA后30天自动生效，除非FDA在此期间实施临床搁置[103] - 临床一期试验通常需1 - 2年，在少量健康人体上进行；临床二期需1 - 3年，在相对少量至中等数量患者中开展；临床三期需2 - 5年，在几百到几千名患者中测试[105][106][107] - 新药申请提交后，监管机构审查通常需8个月到1年完成[111] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万的疾病或状况的药物，获孤儿药认定的产品首次获批后有7年市场独占期[113][114] - 标准审评中，新分子实体药物申请目标审评完成时间为提交后12个月，非新分子实体为10个月；优先审评中，新分子实体为8个月，非新分子实体为6个月，且针对满足未满足医疗需求的产品[123] - 临床进展报告至少每年向FDA提交一次，严重和意外不良事件需提交书面IND安全报告[109] - 21世纪治愈法案于2016年12月13日颁布，旨在改变FDA新药和医疗器械审批方式，加速审批[117] - 若药品由医保报销，公司需遵守联邦医疗保健法，如反回扣法、虚假索赔法等[118] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，第三方支付方审查产品医疗必要性和成本效益，审批过程耗时且成本高[120][121] - 获得孤儿药认定的赞助商可享7年营销独占权、美国临床研究税收激励、研究设计协助和资助[122] - 获批产品需持续接受FDA监管，包括记录保存、不良反应报告等，不遵守会有负面后果[115] - 2011年《预算控制法案》触发政府项目自动削减，自2013年起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%[161] - 2012年《美国纳税人救济法案》将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[161] - 2015年《医疗保险准入和CHIP再授权法案》实施新的医疗保险按绩效报销制度[161] - 2015年《两党预算法案》限制了可获得医疗保险医院报销的设施类型[161] - 2019年2月6日美国卫生与公众服务部监察长办公室提议新规，若最终确定可能导致药品价格普遍降低[164] - 特朗普总统有降低处方药价格的政策优先事项，HHS OIG提出新规定，若最终确定，可能导致药品价格普遍下降[209] 公司员工情况 - 截至2019年12月31日，公司有12名全职员工，6人从事药物开发，6人负责行政管理[129] - 收到TLANDO的第一份CRL后，公司裁员8人，占员工总数的33%；收到第二份CRL后，裁员3人，占员工总数的21%；2016年10月与FDA会后又裁员2人[210] 产品审批相关事件 - 2019年11月8日，公司TLANDO的NDA收到FDA的CRL，指出疗效试验未达三个次要终点，此前2016年6月28日和2018年5月8日也收到过CRL [134] - 2014年9月17日，FDA T类咨询委员会会议上，20/21成员投票建议修订T替代疗法的适用人群标签[139] - 2015年3月3日，FDA发布安全公告，建议T替代疗法标签修改，包括限制适用人群、确诊要求、添加警示语等[139,140,143] - 2014年9月17日咨询委员会会议上，21名成员中16人投票认为FDA应要求睾酮产品赞助商进行上市后研究评估心血管风险，其中12人认为仅在T替代疗法获批用于与年龄相关的性腺功能减退症时才需进行该研究[147] - 2014年9月18日咨询委员会会议评估Jatenzo，21名成员中18人投票认为其整体效益/风险状况不足以支持T替代疗法获批[148] - 2018年1月9日BRUDAC会议对Jatenzo投票，9人赞成、10人反对其整体效益/风险状况以支持获批为TRT[150] - 2018年1月10日BRUDAC会议评估TLANDO，6人赞成、13人反对其整体效益/风险状况以支持获批为TRT，2018年5月8日公司收到FDA的CRL并列出四项缺陷[151] - 2018年9月29日Antares Pharma公司的XYOSTED™获批，但标签需含血压升高的黑框警告[152] - 2019年10月29日，9名咨询委员会成员投票建议FDA撤销Makena的批准，7名成员投票支持在加速批准下保留该产品并要求进行新的验证性试验[87] - 2019年10月2日，公司向FDA提交公民请愿书，请求其制定口服睾酮药物安全和疗效标准书面指南[168] 心血管风险研究 - 2014年PLOS ONE研究发现，老年男性开始T替代疗法90天后心脏病发作风险翻倍，65岁以下有心脏病史男性风险高2 - 3倍[144] - 2013年《美国医学会杂志》报告，接受T替代疗法的性腺功能减退男性中风、心脏病发作和死亡风险增加30% [144] - 2013年BMC Medicine研究得出，外源性T增加心血管相关事件风险[144] 仿制药情况 - 2012年4月，Perrigo公司向FDA提交AndroGel 1.62%仿制药申请，2015年8月获批并获180天仿制药独占权[173] - 2003年7月，Actavis和Par Pharmaceutical向FDA提交AndroGel 1%仿制药申请，2006年达成协议，Actavis和Par分别承诺不将仿制药推向市场至2015年8月和2016年2月[173] - 2014年，两款授权仿制药T凝胶以低于品牌药价格上市[174] 公司面临风险与挑战 - 公司临床产品候选处于早期开发阶段，产品开发过程风险高且不确定，可能无法推进到后续研究、获得监管批准或成功商业化[190] - 公司临床开发受FDA广泛监管，产品开发漫长且昂贵，监管可能变化，审批过程中监管机构有很大自由裁量权[191] - 获得产品候选的监管批准是一个广泛、漫长、昂贵且不确定的过程，FDA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准[193] - 即使在美国获得营销批准，公司产品可能无法在其他国家获得监管批准，这会减少潜在市场规模并对业务产生重大不利影响[196] - 公司产品候选成功商业化和产生显著收入取决于市场接受度，若未获足够接受度，可能无法产生足够收入或实现盈利[202] - 若公司被发现不当推广标签外用途，可能面临重大责任，包括潜在的联邦民事和刑事虚假索赔法责任[205] - 公司若违反联邦和州医疗保健法律，可能面临重大处罚，对业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响[207] - 公司未来成功取决于能否留住首席执行官和其他关键高管，以及吸引、留住和激励合格人员[210] - 公司营销、教育、定价及与医疗相关方关系受联邦反回扣法规约束[211] - 联邦民事和刑事虚假索赔法及民事罚款法禁止个人或实体向医保等第三方支付方提交虚假或欺诈性索赔[211] - 1996年联邦健康保险流通与责任法案（HIPAA）禁止欺诈医保福利计划或在医疗事务中作虚假陈述[211] - 联邦医师支付阳光法案要求药品等制造商向医师和教学医院报告年度支付等信息[211] - 2009年法案修订后的HIPAA对个人健康信息隐私、安全和传输有要求[211] - 州和外国法律与上述联邦法律有等效规定，增加合规复杂性