公司候选药物ZGN - 1061研发进展 - 公司领先候选产品ZGN - 1061正在进行2型糖尿病治疗研究，2017年全球4.25亿成年人患2型糖尿病，预计2045年增至6.93亿，美国2017年有3000万患者和8400万前期患者，40 - 45%患者需胰岛素治疗，胰岛素市场规模约200亿美元[15][24] - 公司ZGN - 1061在澳大利亚和新西兰的2期临床试验中，1.8mg剂量达到所有主要目标，A1C改善优于安慰剂，高剂量组体重显著下降，耐受性良好[16] - 公司收到FDA对ZGN - 1061首个美国临床试验的全面临床暂停信，FDA提及CV安全风险，公司正评估方案并计划与FDA进行A类会议，美国以外1期和2期试验无CV安全信号[17] - ZGN - 1061抑制MetAP2，改善脂肪和葡萄糖代谢，在非临床研究中安全边际显著提高，剂量大于预期临床暴露90倍时对血栓形成无活性[36][37][38] - ZGN - 1061一期临床试验在健康志愿者中进行，药物吸收和清除快，无促血栓形成效应，耐受性良好，改善多项代谢指标[45][46] - ZGN - 1061二期临床试验在2型糖尿病超重或肥胖患者中进行，分两个队列，共175人参与[47] - ZGN - 1061二期临床试验中各剂量总体安全、耐受性良好，不良事件主要为轻度或中度，无明显剂量或类型趋势[48] - ZGN - 1061二期临床试验中无死亡病例，无明显D - 二聚体浓度升高和心血管安全信号，其他临床指标无明显变化[49] - ZGN - 1061的1.8mg剂量使A1C相对于安慰剂降低1.1%，12周时安慰剂校正后的体重减轻2.3kg（5.1磅）[50] - 2018年11月FDA对ZGN - 1061首个美国临床试验的IND实施全面临床搁置[51] - ZGN - 1061将与磺脲类、GLP - 1受体激动剂等多种药物竞争2型糖尿病治疗市场[74] - 公司认为ZGN - 1061若获批，将在2型糖尿病注射药物领域与三线药物竞争[24] - ZGN - 1061的2期临床试验分析数据显示，在两个最高测试剂量（0.9mg和1.8mg）下糖化血红蛋白A1C有良好效果，最高剂量伴随体重减轻[145] - ZGN - 1061的2期临床试验数据显示，0.9mg和1.8mg剂量组A1C有益降低，1.8mg剂量组12周评估期有伴随体重减轻[147] - 公司目前主要依赖产品候选药物ZGN - 1061，已完成1期和2期临床试验，但被FDA全面临床搁置[138] - FDA和EMA可能因多种原因延迟、限制或拒绝批准ZGN - 1061，如不同意临床试验设计、要求进行额外试验等[140][144] 公司候选药物ZGN - 1258研发进展 - 公司启动第二个候选药物ZGN - 1258开发，2019年3月暂停IND申请计划以评估啮齿动物毒理学研究中肌肉组织异常发现[18] - ZGN - 1258因啮齿动物毒理学研究中肌肉组织意外发现，暂停提交新药研究申请（IND）计划[39] - 2018年初公司宣布新产品候选药物ZGN - 1258，处于临床前开发阶段，2019年3月决定暂停提交IND申请以评估[142] - 2019年3月，公司决定暂停提交ZGN - 1258的IND申请以进行评估[150] - 有足够的ZGN - 1258原料药供应，可支持其进行到2期的临床试验[164] 公司候选药物ZGN - 1345研发进展 - 公司2017年启动第三个候选药物ZGN - 1345开发，2018年第四季度进入开发候选阶段，非临床模型在多种肝病适应症中显示初步积极结果[23] - ZGN - 1345是新型口服、肝脏靶向MetAP2抑制剂，在非临床研究中对肝脏MetAP2抑制特异性高，在多种肝病适应症有初步积极结果[40] - 2018年第四季度公司宣布新产品候选药物ZGN - 1345，处于临床前开发阶段[142] 普拉德 - 威利综合征（PWS）相关情况 - PWS在美国和欧盟患病率为1/8000 - 1/5000，患者平均预期寿命32岁，现有治疗手段效果不佳[19][20] - 公司与FPWR合作开展为期四年的PWS自然史研究PATH for PWS，截至2019年3月已招募超400名参与者，目标为500名[21] - 普拉德 - 威利综合征（PWS）患者平均预期寿命约32岁，美国和欧盟患病率为1/8000 - 1/50000，约40 - 50%患者年龄在12岁及以上[32][33] - 治疗一名PWS患者典型年成本为10 - 20万美元，不包括药物治疗和家属误工成本[32] - 针对普拉德 - 威利综合征（PWS）患者的食欲和肥胖问题，有4种产品处于3期评估或准备进入3期评估，还有几种处于1期和2期开发阶段[76] - 美国和欧盟PWS患病率估计在1/8000到1/50000之间[160] 糖尿病药物市场情况 - 糖尿病药物市场估计为350亿美元，预计到2024年将增长至超710亿美元[25] - 目前2型糖尿病治疗药物中，二甲双胍A1C降低1 - 1.5%，磺脲类降低1 - 1.5%，GLP - 1受体激动剂降低1 - 1.5%等[27] - 开发糖尿病药物需至少2500名受试者随机接受活性剂量产品，1300 - 1500名受试者暴露1年，300 - 500名受试者暴露18个月，FDA可能要求测试5000 - 10000名受试者[139] 公司许可协议情况 - 公司与CKD的独家许可协议中，里程碑付款最高达3000万美元，已支付750万美元[59] - 公司与Children's的独家许可协议中，首个许可产品里程碑付款最高达270万美元，已支付40万美元[60] 公司专利情况 - 截至2019年3月1日，公司拥有与ZGN - 1061相关的2项已发布美国专利、2项待决美国专利申请等[64][190] - 截至2019年3月1日，公司拥有与ZGN - 1258相关的1项已发布美国专利、2项待决美国专利申请等[64][190] - 截至2019年3月1日，公司拥有与ZGN - 1345相关的2项待决美国专利申请和2项待决PCT专利申请[65][191] - 截至2019年3月1日，公司拥有与内部发现新型MetAP2抑制剂相关的21项已发布美国专利等[65] - 多数国家专利期限为自非临时申请提交日期起20年，美国专利期限可能因调整而延长或缩短[66] - 部分美国专利可根据Hatch - Waxman修正案申请最长5年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日起14年[111] - 公司可能侵犯第三方知识产权，这会阻碍产品开发和商业化或增加成本[197] - 若公司被认定故意侵犯他人专利，可能需支付包括三倍损害赔偿和律师费在内的巨额赔偿，若被迫获取许可，还需支付特许权使用费等[199] - 若专利侵权索赔成功且无法获得许可，公司可能被迫停止或延迟ZGN - 1061或其他候选产品的开发、制造、销售或商业化[199] - 公司可能面临专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔，若败诉可能失去宝贵的知识产权并支付赔偿金[202] - 若未遵守政府专利机构的程序、文件提交、费用支付等要求，专利保护可能会减少或消除[203] - 公司参与保护或执行自身或许可方专利的诉讼可能昂贵、耗时且不成功，不利结果可能使专利面临被无效或狭义解释的风险[204] - 第三方或公司发起的干扰程序若结果不利，公司可能需停止使用相关技术或尝试从胜诉方获得许可[205] - 已发布的涵盖公司候选产品的专利若在法庭上受到质疑，可能被认定无效或不可执行，导致失去部分或全部专利保护[208] - 公司未在全球所有司法管辖区寻求保护知识产权，且在部分地区可能无法充分执行权利，外国执法可能面临困难和高额成本[209][210] - 公司依赖许可的知识产权进行某些早期候选产品开发，若失去许可权，可能无法继续开发或商业化这些产品[212] - 公司尚未为ZGN - 1061或其他候选产品注册商业商标，商标申请可能被拒绝，且FDA可能反对拟用的产品名称[213] 公司生产供应情况 - 公司目前依赖合同制造商生产临床试验所需药物，无长期供应协议[57] - 公司依靠第三方供应商制造ZGN - 1061的非临床和临床药物供应以及其他候选产品的非临床药物供应和未来临床药物供应[164] - 公司依赖合同生产组织（CMO）制造起始物料、活性药物成分和成品药物，若CMO无法满足监管要求，可能影响产品供应和公司发展[163] 行业竞争情况 - 生物制药行业竞争激烈，可能有更多公司开发类似产品，且很多竞争对手资源更丰富[73] 药品监管审批流程 - 美国FDA规定公司产品候选药物需通过新药申请（NDA）流程获批才能在美国合法销售，该流程涉及非临床研究、提交研究性新药申请（IND）、开展人体临床试验等多个步骤[79] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧并暂停[80] - 临床试验通常分3个阶段，3期试验一般涉及几百到几千名受试者，FDA通常要求两个充分且受控的3期临床试验来批准NDA [82] - 2019财年，需临床数据的申请（如NDA）用户费为2588478美元，年度处方药产品计划费为309915美元，特定情况下可减免费用[87] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准新分子实体NDA初始审查时间为10个月，优先新分子实体NDA为6个月，但实际审查时间常因额外信息请求而延长[88] - FDA审查NDA时会确定产品是否安全有效、是否符合cGMP要求，可能会参考咨询委员会建议[89] - FDA批准NDA前会检查生产设施是否符合cGMP要求，评估后可能发出批准信或完整回复信，完整回复信指出申请不足，可能要求补充临床数据或进行额外试验[90][91] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或开发成本无法通过销售收回的药物，获首个FDA批准可享7年独占权[93][94] - 快速通道计划可加快治疗严重或危及生命疾病药物的审评，FDA可滚动审评申请[95] - 优先审评适用于治疗严重或危及生命疾病且相比现有疗法有显著改善的药物[97] - 加速批准适用于治疗严重或危及生命疾病且有意义治疗获益的药物，获批后可能需进行上市后临床试验[98] - 突破性疗法指初步临床证据显示相比现有疗法有实质性改善的药物，可获FDA密集指导[99] - 根据PREA，NDA需含儿科亚群安全性和有效性数据，FDA可批准延期提交或豁免[100] - 含新成分等的药物营销申请需在2期结束会议60天内提交初始儿科研究计划[101] - 产品获批后需持续接受FDA监管，包括监测、记录、报告不良反应等[102] - 产品制造需符合cGMP，FDA会定期检查，违规可能导致执法行动[105] - 美国FDCA规定新化学实体首个获批NDA的申请人有5年非专利营销独占期，含新临床研究的NDA或补充申请有3年营销独占期，孤儿药有7年营销独占期，儿科独占期获批可增加6个月[112] - 欧盟新化学实体获批上市后有8年数据独占期和2年市场独占期，若前8年获新治疗适应症授权且有显著临床获益，独占期最长可延至11年[119] - 欧盟孤儿药指定可获财政激励，获批后有10年市场独占期，若不满足指定标准可减至6年[122] 政策法规影响 - 2013 - 2021年，美国《2011年预算控制法》触发政府项目自动削减， Medicare向供应商付款每年最多削减2% [130] - 《2012年美国纳税人救济法案》将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从3年增至5年[130] - 欧盟新临床试验法规（EU）No 536/2014预计2019年实施，将简化和优化临床试验审批[115] - 美国《2003年医疗保险处方药、改进和现代化法案》建立Medicare Part D计划，政府支付或增加产品需求，但协商价格可能更低[125] - 美国《2010年患者保护与平价医疗法案》扩大和增加了Medicaid药物回扣，修改了Medicare Part D计划覆盖要求[128] - 2017年税改法案废除个人强制保险条款，自2019年1月1日起生效[129] - 美国《2009年美国复苏与再投资法案》资助联邦政府开展不同治疗方法有效性比较研究，结果或影响公司产品销售[126] - 2017年税改法案自2019年1月1日起废除ACA的个人强制保险条款，特朗普签署行政命令终止ACA成本分摊补贴[185] - 2016年欧盟通过《通用数据保护条例》（GDPR），于2018年5月25日生效，违反该条例可能面临最高2000万欧元或全球营收4%的罚款，以较高者为准[180] 公司基本情况 - 截至2019年3月1日，公司有38名全职员工，其中29人从事研发，9人负责行政[134] - 公司于2005年在特拉华州注册成立，总部位于波士顿[135] 公司业务风险 - 公司产品候选药物获得监管批准和商业化过程复杂、漫长、昂贵且不确定，可能无法成功开发或商业化[138][141][143] - 公司前领先产品候选药物beloranib在后期临床试验受挫，不能确定ZGN - 1061等项目不会面临类似挫折[146] - 即使产品候选物在美国获得营销批准，在其他国家获得监管批准仍面临诸多挑战和风险，可能导致产品上市延迟[165] - 产品候选物获得营销批准后，可能因未获广泛市场接受而限制销售收益，其商业成功取决于多个因素[167] - 公司目前没有成熟的药品销售、营销和分销基础设施，若无法建立或与第三方合作，业务将受不利影响[169] - 公司面临竞争技术威胁，若无法有效竞争，业务增长和财务状况将受影响[172] - 公司受医疗保健和健康信息隐私安全等法律法规约束，违规可能面临刑事制裁、民事处罚等后果[176] - 公司产品若被认定不当推广标签外用途，可能面临重大责任[181] - 公司自行销售的产品获批后，报销政策可能限制销售，且无法确定报销是否可用及水平[182][183] - 部分外国国家对处方药定价严格管控，定价谈判需6 - 12个月或更久[184] - 公司主要产品候选药物ZGN - 1061、ZGN - 1258和ZGN - 1345的开发需大量资金，且可能不成功[187][188] 行业指南情况 - 2007年2月FDA发布体重管理产品开发草案指南，2008年2月发布糖尿病治疗