临床试验结果：多靶点T细胞疗法（移植后AML） - 在由战略合作伙伴贝勒医学院进行的1/2期临床试验中，13名辅助治疗患者中有11名在接受多靶点T细胞疗法后存活，存活时间从6周到2.5年不等，其中9名患者保持持续完全缓解[20] - 在患有活动性疾病的6名患者中，接受多靶点T细胞疗法后的存活期为4至21个月，而接受标准护理的历史存活期约为4.5个月[20] - 在移植后AML的1期临床试验中，13名辅助治疗患者中有11名存活（从6周至2.5年），其中9名保持完全缓解；6名活动性疾病患者的中位生存期为4至21个月，优于历史对照的4个月[64][65] - 针对移植后AML，现有供体淋巴细胞输注疗法的总缓解率约为15%，但伴有30%至50%发生严重移植物抗宿主病的风险[63] - 接受异基因造血干细胞移植的AML患者五年死亡率超过50%，复发后中位生存期约为4.5个月[63] 临床试验结果：多靶点T细胞疗法（淋巴瘤） - 在淋巴瘤的1期临床试验中，15名可评估患者中有6名达到完全缓解，且无完全缓解患者出现复发；相比之下，已报道的CAR-T研究中通常有30%或以上患者在一年内复发[51] - 截至2019年1月，在活动性淋巴瘤组中，15名患者中有6名（40%）达到完全缓解（CR），且无复发，CR持续时间范围为1年至超过5年[77] - 活动性淋巴瘤组中9名患者（60%）病情稳定（SD），其中3名（占SD患者的33.3%）未复发，2名患者SD持续时间分别为9个月和超过24个月[77] - 截至2019年1月，辅助淋巴瘤组18名患者全部达到CR，其中14名（77.8%）处于持续完全缓解（CCR），缓解持续时间范围为9个月至超过48个月[78] 临床试验结果：多靶点T细胞疗法（胰腺癌） - 在针对胰腺癌的1/2期临床试验中，观察到临床获益与输注后患者外周血和肿瘤活检样本中肿瘤反应性T细胞的检测相关[22] - 胰腺癌1/2期试验中，截至2019年7月5日，A组（一线治疗）9名可评估患者里有3名出现客观缓解（1名完全缓解，2名部分缓解），8名可测量肿瘤患者中有6名观察到肿瘤体积缩小[70][71] - 胰腺癌试验A组患者在接受至少3个月标准护理化疗后，接受最多6次MultiTAA特异性T细胞疗法输注[70] - 胰腺癌试验计划招募约45名患者，截至2019年7月5日，已有19名患者接受治疗（A组10人，B组6人，C组3人）[68] 临床试验结果：多靶点T细胞疗法（其他适应症） - 在急性淋巴细胞白血病（ALL）试验中，截至2019年2月，7名可评估患者均达到CCR，持续时间最长为28个月，中位持续时间为16个月[83] - 在多发性骨髓瘤（MM）试验中，截至2019年1月，辅助治疗组8名患者全部达到部分缓解或CR，中位随访21个月时仅1名患者复发[85] - 活动性多发性骨髓瘤组12名患者中，1名（8.3%）达到CR，3名（25%）达到部分缓解，其余8名（66.7%）患者病情稳定[91] 临床试验结果：TPIV疫苗（乳腺癌与卵巢癌） - 在三阴性乳腺癌的TPIV200 II期临床试验中，获得了美国国防部1330万美元资助，计划入组280名患者[100] - 在TPIV200 I期临床试验中，21名患者有20名（95.2%）产生T细胞反应，89%的患者对多个表位有反应[98] - TPIV200在卵巢癌患者中显示出中位无进展生存期为528天，优于历史化疗数据的313天[99] - 截至2019年9月30日，在三阴性乳腺癌试验中入组的34名患者中，有31名（约91.2%）对疫苗治疗表现出有意义的免疫反应[101] - 截至2019年9月30日，在80名接受治疗的患者中，有16名（20%）在接受TPIV200治疗后出现疾病进展[101] 临床试验安全性与耐受性 - 多靶点T细胞疗法在临床试验中普遍耐受性良好，未观察到细胞因子释放综合征或神经毒性事件[23] - 截至2019年12月，MultiTAA特异性T细胞疗法在所有临床试验中耐受性良好，仅出现1例可能与治疗相关的3级不良反应；而一项CD19 CAR-T的1期试验中95%患者出现3级或以上不良事件[54] 临床试验计划与进展 - 公司计划进行一项160名患者的随机试验，其中第1组包括120名辅助治疗患者，第2组包括40名活动性疾病患者[28] - 针对移植后急性髓系白血病的2期临床试验的安全导入部分预计将招募约6名患者[27] - 公司预计在2020年第二季度末从替代供应商处获得最终试剂及相关分析数据和证书[27] - 在2020年下半年，公司预计完成前3名患者的入组，并向FDA提交新试剂的最终技术规格和可比性数据[27] - 公司计划在2020年评估并可能启动除移植后AML之外的针对其他适应症的额外2期临床试验[23] - 公司已向FDA提交IND，计划启动一项针对移植后AML的2期试验，该试验将招募160名患者（120名辅助治疗，40名活动性疾病），涉及约20个移植中心[60] - 2期试验将包含一个约6名患者的安全导入部分，预计在2020年下半年完成前3名患者的入组以及新试剂技术规格和可比性数据向FDA的提交[59] 生产与制造能力 - 公司计划在2020年开始技术转移过程，并规划实施额外的GMP生产能力，以支持潜在关键性试验的制造需求[32] - 标准细胞治疗剂量为每平方米500万至2000万个细胞，对应每位成年患者约1000万至4000万个细胞[93] 合作与许可协议（贝勒医学院，BCM） - 公司向BCM发行了价值约500万美元的普通股和认股权证作为独家许可协议的部分对价[123] - 根据许可协议，公司同意向BCM支付总计高达6485万美元的里程碑款项[123] - 销售特许权使用费率在0.65%至5.0%之间，具体取决于净销售额度（例如，低于5亿美元为0.65%）[123] - 发生流动性事件时，BCM将获得流动性事件收益0.5%的激励付款[124] - 公司与贝勒医学院（BCM）的赞助研究协议（SRA）将于2021年1月31日终止，根据修订后的协议，公司同意在2020年和2021年每年向BCM支付54,000美元[131] - 公司在SRA协议的前两年已向BCM支付总计250,000美元[131] - 根据BCM许可协议，许可权在产品和国家基础上，于最后一项涵盖该产品的专利到期日或首次商业销售十周年后较晚的日期终止，之后许可转为永久性[128] - 公司所有MultiTAA特异性T细胞知识产权均从BCM获得许可[158] - 公司与贝勒医学院的战略合作关系部分依赖于关键人员，特别是同时受雇于贝勒医学院细胞与基因治疗中心的Juan Vera博士[216][217] - 公司需要与贝勒医学院签订额外协议以推进产品候选物的临床前研究、早期临床试验和二期临床试验[218] - 公司需要与贝勒医学院就产品制造和支持（包括人员和场地）达成额外协议[218] 合作与许可协议（梅奥基金会） - 公司为与阿斯利康的卵巢癌试验支付了一半费用，并提供了TPIV200[105] - 公司合作伙伴梅奥诊所从美国国防部获得了380万美元拨款，用于进行TPIV100的1b期试验[110] - 梅奥诊所从美国国防部获得了1100万美元拨款，用于进行一项190名患者的大型随机2期试验[111] - 公司从梅奥基金会获得HER2/neu技术许可，预付许可费为250,000美元，分三期支付[140] - 公司从梅奥基金会获得HER2/neu许可的初始付款为300,000美元[147] - 公司从梅奥基金会获得叶酸受体α（FRa）许可的初始预付款为350,000美元[153] - 根据与梅奥基金会的HER2/neu许可协议，若公司未能在协议第八周年之前启动许可产品的二期临床试验，将需支付2,000,000美元的尽职调查费[140] 知识产权与专利 - 梅奥基金会HER2/neu许可的知识产权包括欧洲专利2215111，预计到期日为2028年10月30日[144] - 梅奥基金会叶酸受体α（FRa）许可的知识产权包括美国专利8,486,412（预计2029年4月3日到期）等多项专利[151] - 梅奥基金会专利与技术许可协议涵盖美国专利9,814,767和10,117,919等，预计到期日均为2033年2月15日[138] - 公司拥有多项已授权和待审的PolyStart技术专利，包括美国专利9,364,523、9,655,956、9,988,643和10,030,252，预计到期日均为2035年3月17日[161] - 公司在美国专利商标局拥有“TapImmune”注册商标，并有POLYSTART和"Marker Therapeutics"商标注册申请待审[167] - 约25%的乳腺癌存在HER2过度表达[106] 监管审批路径与要求 - 生物制品许可申请的标准审查周期为FDA受理后10个月，优先审查周期为6个月[176] - 新药临床试验申请在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此期间提出安全问题[171] - 生物制品上市前需完成临床前研究、提交新药临床试验申请、进行三期临床试验并提交生物制品许可申请[170] - 一期临床试验旨在评估安全性、剂量耐受性及早期有效性证据[174] - 二期临床试验在有限患者群体中评估初步疗效、最佳剂量及安全性[174] - 三期临床试验在更广泛患者群体中提供统计学显著的有效性证据及安全性数据[174] - FDA批准生物制品许可申请前通常会检查生产设施是否符合现行药品生产质量管理规范要求[176] - FDA对BLA的审查结果包括批准信或完全回应信，后者会列出所有已识别的缺陷[177] - 获得批准的产品可能需附带REMS安全策略，包含用药指南、医生沟通计划或限制分销方法等要素[178] - 符合条件的产品可申请快速通道资格，获得与FDA频繁互动机会，并可能享受优先审查和滚动审查[179] - 突破性疗法认定要求初步临床证据显示产品对临床终点有显著改善，包含快速通道所有特征且FDA指导更密集[180] - 优先审查意味着FDA目标在提交后6个月内（标准审查为10个月）对含新分子实体的申请做出决定[181] - 加速批准可能基于替代终点或早期临床终点，但通常要求上市后临床研究验证疗效[182] - RMAT认定适用于再生医学产品，可享受滚动审查、优先审查和加速批准资格[183] - 孤儿药认定针对患者数少于20万人的罕见病，首次获批后可获得7年市场独占期[187] - 生物类似药申请需在参照产品首次获批4年后提交，且生效批准需等待12年独占期结束[195] - 违反医疗法规可能导致处罚，包括罚款、排除医保计划、监禁或运营限制等[197] 财务状况与运营风险 - 截至2019年12月31日，公司累计亏损为3.275亿美元[212] - 截至2019年12月31日，公司拥有28名全职员工，其中18名在研发和临床部门，10名在财务、法律、人力资源或行政支持部门[205] - 公司预计运营成本将显著增加，并需要额外融资以维持运营[211] - 公司面临因无法获得足够融资而大幅缩减运营或停止运营的风险[212] - 公司面临因无法吸引和留住高素质人才而对业务造成重大不利影响的风险[214] 关键人员依赖 - 公司高度依赖包括首席执行官Peter Hoang、首席开发官Juan Vera博士和首席医疗官Mythili Koneru博士在内的关键人员[213] - 公司面临因关键人员流失而导致产品开发延迟的风险[213]