公司业务与产品概述 - 公司是临床阶段生物制药公司，专注治疗阿尔茨海默病等退行性疾病，已完成COR388的两项1期临床试验，共招募67名受试者，其中9名是轻中度阿尔茨海默病患者[17][19][25] - COR388是首个也是唯一在临床试验中研究用于治疗阿尔茨海默病的牙龈蛋白酶活性选择性抑制剂，可穿透血脑屏障，在临床前研究中能减少大脑细菌载量、降低β - 淀粉样蛋白水平等[18][19] - 公司拥有COR388的权利，美国已授权专利的物质组成保护期至2035年，还有待批准的美国和外国专利申请[24] - 公司有小分子蛋白酶抑制剂库，除COR388外，最先进的赖氨酸牙龈蛋白酶抑制剂在低于100皮摩尔浓度下有强效[31] - 公司筛选半胱氨酸蛋白酶抑制剂库用于其他适应症，还利用抑制剂库开发用于检测人脑中牙龈蛋白酶的PET成像剂[33] - 公司目前唯一候选药物COR388的1a和1b期临床试验仅包括9名阿尔茨海默病患者和58名健康志愿者[129] - 公司基于生理小鼠模型和1a/b期临床试验的数据有限，该试验共招募67名受试者，其中包括9名轻度至中度阿尔茨海默病患者[127] - COR388在1a和1b期临床试验中耐受性良好，无令人担忧的安全信号，部分受试者心电图有轻微变化但无临床意义[131] - 公司目前有四个处于早期开发阶段的项目，均处于研究、发现和临床前阶段，开发新药候选者需大量资金且有失败风险[138] 阿尔茨海默病市场情况 - 超过100名阿尔茨海默病患者中，超90%患者大脑中发现牙龈卟啉单胞菌及其分泌的毒力因子蛋白酶[17][22] - 美国约有570万、全球超3000万人患阿尔茨海默病，预计到2050年美国患者将增至1400万，2018年美国护理费用达2770亿美元，预计到2050年将增至1.1万亿美元[20] 临床试验计划 - 公司计划在2/3期GAIN试验中招募约570名轻中度阿尔茨海默病患者，预计2021年底公布顶线数据，2020年底完成约100名患者6个月治疗后进行中期分析[19][26] - 2/3期GAIN试验评估COR388两个剂量水平（40mg和80mg）的疗效、安全性和耐受性，共同主要终点是ADAS - Cog11和CDR - SB的变化[26][27] - 完成美国2/3期GAIN试验的安慰剂和治疗组患者有资格参加开放标签扩展研究，每日两次服用80mg COR388[28] - 公司于2019年4月启动阿尔茨海默病患者的Phase 2/3 GAIN试验，提交NDA或MAA前需完成该试验及可能的后期临床试验[146] 药物专利情况 - 公司拥有COR388相关美国已授权专利，保护期至2035年，还有多个国家和地区的专利申请待决[45] - 多数国家专利期限为自美国提交非临时专利申请最早日期起20年，美国FDA批准药物专利可申请最长5年延期[48] 监管法规要求 - 美国FDA要求IND申请提交后有30天等待期，期间可能实施临床搁置[53] - 新药上市需完成临床前实验室测试、提交IND申请、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA申请等多项流程[54] - 临床研究分四个阶段，分别为测试安全性和剂量耐受性的1期、初步评估疗效的2期、统计评估疗效和安全性的3期、获批后收集更多数据的4期，阶段可重叠或组合[61][62] - 临床进展报告至少每年提交给FDA，发生严重不良事件时需更频繁提交，出现特定情况需提交IND安全报告[65] - 提交NDA后，FDA在60天内进行初步审查，74天内通知公司是否可进行实质性审查，多数申请在提交后10个月内审查，优先审查产品在6个月内审查，审查时间可延长3个月[68] - 批准NDA前，FDA会检查生产设施和临床站点，确保符合cGMP和GCP要求[69] - FDA可能要求公司制定REMS，以确保产品效益大于潜在风险，REMS会影响产品市场和盈利能力[70] - 针对满足条件的产品，FDA有快速通道、突破性疗法和优先审查三种加速审查指定[72] - 快速通道指定产品可与FDA更多互动，FDA可提前审查部分申请，但PDUFA目标审查时间从最后部分提交开始计算，指定可能被撤回[73] - 突破性疗法指定产品可获得FDA更多支持，如全程会议、及时建议等[74] - 优先审查指定产品可将FDA审查时间从10个月缩短至6个月[75] - 加速批准途径常用于疾病进程长的情况，在癌症药物开发和审批中广泛应用[79] - 加速批准通常取决于申办者进行额外批准后确证性研究的承诺，获批药物需满足严格上市后合规要求[80] - FDA审评NDA后可能发批准信或完整回复信，重新提交申请后，FDA承诺在2或6个月内审评[81] - 获批产品可能面临使用适应症限制、标签要求、批准后研究等条件，后续变更需进一步测试和FDA审评批准[82] - 获批药物受FDA广泛持续监管，有记录保存、定期报告等要求，还有年度用户费和新申请费[83] - 欧盟临床试验法规预计2020年适用，在此之前仍遵循2001/20/EC指令[91] - 欧洲经济区药品需获得营销授权才能商业化，有社区MA和国家MA两种类型[92] 医疗政策环境 - 2016年12月13日，《21世纪治愈法案》签署成为法律，授权增加FDA创新项目资金，指导疾控中心扩大神经疾病监测[89] - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖范围和报销水平，确定覆盖范围和报销率是分开的流程[94] - 自2011年起，有上市品牌药的制造商需为使用品牌处方药的Medicare Part D受益人提供50%折扣，2019年起该折扣增至70%[96][97] - 2013 - 2021年联合减赤特别委员会未能达成目标，触发法案自动削减政府项目支出，其中医疗保险向供应商的支付每年最多削减2%，该措施于2013年4月生效，将持续至2027年，除非国会采取额外行动[107] - 2012年美国纳税人救济法案进一步削减了医疗保险向包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的供应商的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[107] - 平价医疗法案要求制造商为适用的品牌药在医保覆盖缺口期间向符合条件的受益人提供70%的销售点折扣[108] - 2017年减税与就业法案于2019年1月1日起废除了平价医疗法案中对未维持合格医保覆盖的个人征收的基于税收的共享责任付款[109] - 2018年两党预算法案于2019年1月1日起修订平价医疗法案，关闭了大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[109] - 《平价医疗法案》增加了制造商的最低医疗补助回扣，设立了品牌处方药费，扩大了340B药品定价计划的覆盖实体等多项内容[194] - 2017年《减税与就业法案》自2019年1月1日起废除《平价医疗法案》中的“个人强制保险”税[195] - 2018年《两党预算法案》自2019年1月1日起关闭大多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[196] - 根据2011年《预算控制法案》及后续法律，自2013年起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，该规定将持续到2027年[197] - 自2016年起，佛蒙特州要求特定制造商对药品提价进行说明，俄勒冈州和加利福尼亚州也颁布了类似的处方药价格透明法[198] - 2018年5月30日，《特里基特·温德勒、弗兰克·蒙吉耶洛、乔丹·麦克林和马修·贝里纳尝试权法案》签署成为法律[199] 公司人员与运营信息 - 截至2019年12月31日，公司有23名员工，其中17人从事研发，6人负责一般和行政职能[110] - 公司还聘请了13名顾问，负责临床研究、研发等工作[110] - 公司于2012年6月20日在特拉华州注册成立[111] - 公司主要行政办公室位于加利福尼亚州南旧金山东格兰德大道269号[111] - 公司网站为www.cortexyme.com，可免费获取年报、季报等报告[113] 公司财务状况 - 公司自成立以来每年均有净亏损，2019年和2018年净亏损分别为3700万美元和1250万美元，截至2019年12月31日累计亏损6980万美元[118] - 截至2019年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和投资共1.166亿美元，2020年2月通过私募发行普通股获得约1.176亿美元净收益[122] - 公司预计现有资金至少可支持到2021年的预计运营，但情况变化可能导致支出增加，或需提前筹集更多资金[122] 公司面临的风险与挑战 - 公司是临床阶段生物制药公司，运营历史有限，难以评估业务成功和未来生存能力[117] - 公司无获批上市药物，未产生销售收入，预计短期内无法盈利[118] - 公司大部分资金用于COR388研发，预计未来几年将持续亏损且亏损可能增加[119] - 公司业务严重依赖COR388的成功，但该药物临床和商业化存在诸多不确定因素[124] - 公司Phase 2/3 GAIN试验及未来临床试验可能揭示COR388或未来药物候选者有严重且不可接受的副作用，导致试验延迟、暂停或终止，影响商业前景[132] - 若后期发现COR388或未来药物候选者有不良副作用，监管机构可能撤回、暂停或限制其批准，公司可能需召回药物或更改给药方式等[133] - FDA对COR388实施部分临床搁置，将人体剂量暴露上限设定为2.4倍2/3期GAIN试验计划最高剂量，可能影响临床研究和商业化[137] - 临床试验可能因多种原因延迟或无法完成，如监管不授权、结果不佳、患者招募慢等，影响药物获批和商业化[140][141] - 公司目前无获批销售的药物候选者，COR388用于治疗阿尔茨海默病及其他适应症的销售收益依赖成功开发和监管批准[143] - 提交NDA或MAA需大量临床前和临床数据，获批过程漫长、昂贵且不确定，即使获批也可能有使用限制[145] - 公司专注于退行性疾病治疗药物研发，该领域药物开发成功案例有限，新技术使开发时间和成本难以预测[147] - 公司从未进行过3期试验或提交过NDA、MAA，临床试验的开展、招募和完成可能因多种原因延迟或暂停[149] - 临床测试费用高昂且耗时久，结果不确定，多数进入临床试验的药物候选物无法获监管机构批准商业化[153] - 若临床试验未达FDA或其他监管机构要求，公司可能需承担额外成本、延误开发和商业化进程[152] - 公司依赖第三方进行临床试验、研究和测试，若第三方表现不佳，会影响药物开发和商业化[155] - 公司面临来自全球各大制药和生物技术公司的激烈竞争，对手可能先获监管批准或开发出更优疗法[159] - 若公司或第三方制造商生产遇困难或未达监管标准，药物供应可能延迟或停止，影响业务[163] - 公司目前依赖第三方制造COR388，商业化时需扩大产能，若失败会影响药物开发和上市[164] - 药物制造过程受监管，若公司或第三方制造商无法按要求生产，可能无法获得或维持商业化批准[167] - 公司无销售和营销基础设施，若无法建立或与第三方合作，获批药物可能无法成功商业化[168] - 自行建立商业化能力可能因药物上市延迟导致费用浪费，与第三方合作可能面临收入低等问题[169] - 临床试验可能因多种因素受阻，如资金不足、无法与CRO和试验点达成协议等[151] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债或限制候选药物商业化，且可能无法以可接受成本获得足够保险[171][172] - 国际业务面临多种风险，可能对公司业务产生重大不利影响，如需求下降、临床试验中断等[173] - 自然灾害、公共卫生危机等不可抗力事件可能损害公司或第三方能力，影响业务和运营结果[175] - 公司需扩大运营和规模，但现有管理、人员和系统可能不足以支持未来增长[176] - 公司可能无法吸引和留住关键人员和顾问，影响业务目标实现[177] - 公司依赖首席执行官专业知识，行业管理人员流动率高，失去关键人员可能损害业务[179] - 作为上市公司，需遵守严格财务报告和内部控制要求，可能面临困难和成本[182] - 员工等相关方的不当行为可能严重损害公司业务，面临监管制裁和法律诉讼[186] - 公司保险政策昂贵且不能覆盖所有风险，重大未保险负债可能影响财务状况[187] - 违反健康和数据保护法律法规可能导致政府执法行动，GDPR规定违规公司最高罚款为2000万欧元或年全球收入的4%[188][190] - 英国脱欧使英国数据保护法规存在不确定性，不清楚英国是否会颁布与GDPR等效的法规以及如何监管数据传输[191] - 公司若进行收购，可能会产生各种成本，且无法实现预期收益，还可能导致股权稀释、产生债务等[204] - 公司目前在境外开展部分临床试验，FDA、EMA等监管机构可能不接受境外试验数据，若不接受将需进行额外试验[205] - 公司公布的临床试验中期、顶线和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而改变，并需经过审计和验证[206] - 美国政府曾于2018年12月22日起经历35天停摆，FDA等监管机构需让关键员工休假并停止关键活动，若长时间停摆会影响FDA及时审查和处理公司监管提交文件，对公司业务产生重大不利影响[209] - 临床试验的中期数据可能随患者入组和数据增加而改变，初步或中期数据与最终数据的不利差异会损害公司业务前景，公布中期数据可能导致公司普通股价格波动[207] - FDA和其他政府机构资金变化会影响其招聘和留住关键人员的能力，阻碍新产品和服务及时开发和商业化，对公司业务产生负面影响[208] - 即使药物候选物获得监管批准，仍需接受持续监管审查和满足相关要求，包括生产、标签、包装等多方面[210] - 公司和合同制造商需遵守FDA、EMA等监管机构的要求，接受持续审查和检查以确保符合cGMP规定[211] - 监管批准可能对药物候选物的营销和推广用途有限制，或要求实施风险评估和缓解策略，还可能需要进行成本高昂的上市后测试[212] - 若监管机构发现药物存在未知问题或不同意其推广、营销或标签，可能对药物候选物或公司施加限制，包括要求从市场撤回[214] - 政府对涉嫌违法的调查会使公司耗费大量时间和资源应对，并产生负面宣传，不遵守持续监管要求会影响公司商业化和创收能力[215] - FDA和其他监管机构的政策可能改变，新的政府法规可能颁布，这可能阻止、限制或延迟公司药物候选物的监管批准[216] - 公司需遵守药物候选物广告和推广的相关要求，促销通信需符合批准标签信息，不得推广未经批准的适应症或用途[212]