疾病患者人数及特征 - 美国约有2200名PAP患者，绝大多数为aPAP患者[15] - 美国受NTM肺部感染影响的人数最多达8万人，常见类型为MAC和MABSC [19] - 美国约有30000人受CF影响，MRSA感染患病率约为26% [26] - PAP在美国影响多达每百万人中的7人，在日本患病率相似[28] - 美国约有80000人受NTM肺部感染影响，常见类型为MAC和MABSC[46] - 2017年数据显示CF患者中MRSA肺部感染患病率为26%，持续感染与更差临床结果相关[62] 研究进展及结果 - IMPALA研究于2018年10月完成139名患者入组，预计2019年Q2末公布顶线结果[16] - OPTIMA研究将持续时间从24周延长至48周，预计2020年第一季度公布最终结果[22] - Molgradex用于CF合并慢性NTM肺部感染患者的2a期研究预计2019年Q1启动[23] - AeroVanc的AVAIL研究预计招募约200名患者（150名≤21岁，50名＞21岁），预计2019年第三季度完成患者招募，2020年第二季度公布主要结果[27] - 超过80名aPAP患者接受吸入GM - CSF治疗的结果显示有积极影响[33] - 超过100名主要患有癌症的患者接受高达4000µg/天剂量的吸入性沙格司亭治疗，高剂量时最常报告的毒性是肺毒性[34] - Molgradex的IMPALA研究在18个国家进行，原样本量90名患者，为使两个关键次要终点均达到90%效力，样本量增至135名患者[40] - IMPALA研究预计2019年第二季度末公布主要结果，2018年3月启动IMPALA - X开放标签扩展研究[42] - Molgradex的1期研究在42名健康成年志愿者中进行，药物总体耐受性良好[43] - 单次递增剂量（SAD）研究中，Molgradex吸入后两小时达到血清峰值浓度，总全身暴露量（AUC last）为13 - 138 pg•h/mL，最大浓度（Cmax）为9.1 - 41 pg/mL [44] - OPTIMA研究招募32名持续性NTM肺部感染患者，2018年第一季度启动，原计划24周治疗和12周随访，后延长至48周治疗和12周随访，预计2020年第一季度出最终结果[49][52][59] - OPTIMA研究中期分析针对14名完成24周治疗且至少有16周培养结果的患者，10人感染MAC，4人感染MABSC[55] - 10名MAC感染患者中，4人在第24周痰涂片持续转阴，3人在第16周和第20周痰培养阴性，4名MABSC感染患者未观察到痰涂片或痰培养转换[56] - 32名患者中，6人（19%）出现严重不良事件，1人自杀死亡与治疗无关，多数严重不良事件为肺部恶化或NTM感染加重住院，1例可能与治疗相关[57] - 9名患者（28%）报告大多为轻度、可能与治疗相关的呼吸道不良事件，3名患者（9%）因不良事件停药[57] - 17名患者（53%）血嗜酸性粒细胞水平升高，通常在第4周达到峰值，后续下降或趋于平稳[58] - AVAIL研究目前招募约200名患者，其中150名年龄≤21岁，50名年龄＞21岁[74] - 预计AVAIL患者招募在2019年第三季度完成，顶线结果在2020年第二季度公布[77] - 一期单剂量递增研究中，AeroVanc所有剂量的平均绝对生物利用度为49%（标准差8%）[78] - 80mg剂量的AeroVanc给药后平均最大血药浓度（Cmax）为618ng/mL，约为250mg静脉注射万古霉素剂量调整后Cmax的五分之一[78] - 80mg剂量的AeroVanc给药后，三名受试者的给药后第一秒用力呼气容积（FEV1）降低7% - 11%[79] - 二期临床研究招募87名患者，32mg和64mg剂量组合并后，与安慰剂组相比，MRSA菌落形成单位（CFU）从基线减少 - 0.52 log10 CFU/mL和 - 0.06 log10 CFU/mL（p = 0.0312）[81] - 二期临床研究中，基线时所有菌株对万古霉素敏感，最低抑菌浓度（MIC）值为1µg/mL，MIC50和MIC90均为0.5µg/mL[83] - 二期临床研究中，多次给药后第8天和第29天，两个剂量组患者痰液中万古霉素峰浓度和谷浓度均远高于公认的MIC水平（平均谷浓度/MIC比＞35）[84] 药物排他权及专利情况 - Molgradex治疗aPAP在美国和欧盟分别获7年和10年排他权[14] - AeroVanc治疗CF合并持续性MRSA肺部感染在美国获7年排他权和额外5年排他权[24] - AeroVanc的物质组成专利2032年前不会到期[24] - 公司拥有Molgradex和AeroVanc在美国及除日本外其他主要市场的独家权利[98] - 公司拥有六项已发布的专利和额外待决的专利申请，用于AeroVanc的专有配方[165] - 美国专利号9,572,774的“干粉万古霉素组合物及相关方法”专利，为AeroVanc项目在美国提供关键知识产权保护，不早于2032年到期[165] - 加拿大专利申请号2,836,643获批后，将为AeroVanc在加拿大提供保护至2032年[165] - 截至2019年3月12日，AeroVanc在美国、加拿大、澳大利亚、中国、日本、新西兰和新加坡已发布专利[165] - Molgradex在大多数欧洲国家是注册商标，有美国以外已发布的专利（美国正在审查中）和一项国际专利申请，用于治疗NTM肺部感染[166] 公司目标及业务合作 - 公司目标是通过开发和商业化孤儿肺病疗法成为该领域领导者[12] - 公司与Plastiape S.p.A.于2012年9月签订AeroVanc供应协议，2016年6月修订，Plastiape将独家供应干粉吸入器，单价随采购量增加而降低[99] - 公司与Xellia Pharmaceuticals ApS于2016年9月签订AeroVanc的活性药物成分供应协议，公司有义务从其采购所有所需API，价格在AeroVanc商业推出后降低[100] - 公司子公司前身Serendex与PARI Pharma GmbH于2014年11月签订Molgradex许可与合作协议，公司拥有全球独家许可商业化eFlow雾化器，用于特定药物肺部递送，2018年修订协议增加NTM肺部感染适应症[102][103] - 根据PARI供应协议，公司在欧洲经济区营销批准后前五年需采购所有设备及配件，之后采购80%，在其他地区在PARI特许权使用期内采购所有需求，采购量达到一定数量价格降低[108] - 公司与GEMA Biotech S.A.签订Molgradex的API供应与许可协议，需支付每小瓶1克API商定价格，成功开发等后支付个位数百分比的年度净销售特许权使用费，有60万美元和200万美元的里程碑承诺，转移生产后特许权使用费降低[109][110][112] - 公司与Nobelpharma Co., Ltd.签订许可协议，Nobelpharma获得Molgradex在日本独家销售权，将支付总计1050万美元里程碑付款和35%的销售特许权使用费，公司需资助最高约80万美元的外部成本[113][114] - 公司与Mayo Foundation协议规定，使用特定知识产权文件需支付里程碑付款，Molgradex治疗NTM净销售特许权使用费为0.5%（文件公布后）和0.25%（公布前或未公布）[115] 药物审批流程及监管 - 美国FDA药物上市前需完成临床前测试、提交IND、获得IRB批准、进行人体临床试验、提交NDA等一系列流程，过程需大量时间、精力和资金[117] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能有第四阶段，各阶段有不同目的，且不一定能成功完成或支持FDA批准[120][123] - 提交NDA需向FDA支付大量用户费用，获批后还需支付年度产品和机构用户费用，费用通常每年增加，特定情况下可获豁免[124] - FDA在收到新药申请（NDA）60天内审查其完整性，受理后标准审查期为10个月，针对严重或危及生命疾病且未满足医疗需求的申请为6个月，快速通道指定产品若获优先审查目标日期为6个月[125][128] - 测试和审批过程需数年时间，FDA可能不及时或不批准申请，评估后可能发批准信或完整回复信[126] - 产品获批后可能有使用限制，FDA可撤回批准，可能要求进行4期上市后研究和监测[127] - 符合条件的产品候选药物可申请快速通道指定、优先审查和突破性疗法指定，不改变批准标准但可加快流程[128][129][130] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病或研发成本无法通过销售收回的药物，获批后有7年排他期，欧盟为10年[132][133][135] - 2012年GAIN法案规定，FDA指定的合格传染病产品（QIDP）获批后额外获得5年排他期，与孤儿药排他期叠加可达12年[138] - FDA需在收到QIDP指定请求60天内做出决定，指定产品获优先审查和快速通道资格[139] - 产品获批后受FDA持续监管，包括记录保存、不良反应报告等，变更需提前审批，不达标可能被采取多种措施[141][143][144] - FDA严格监管药品营销、标签、广告和推广，禁止推广未批准用途，违规有多种后果[145] - 公司开发产品为组合产品，按主要作用方式确定监管中心，公司产品候选药物含药物和医疗设备组件，由药品评估和研究中心主要监管[146] 政策法规影响 - 未及时准确完整提交支付数据，每年最高面临15万美元民事罚款，“故意不提交”最高面临100万美元罚款[153] - 《平价医疗法案》将制造商在医疗补助药品回扣计划下的法定最低回扣提高，品牌药为平均制造商价格的23.1%，仿制药为13.0%[160] - 《平价医疗法案》规定制造商在医疗保险D部分覆盖缺口期间，需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[160] - 《2011年预算控制法案》自2013年4月1日起，强制要求每年对医疗保险提供商的支付最多削减2%，该规定将持续到2024年[161] - 《2012年美国纳税人救济法案》将政府向医疗服务提供商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[161] - 医疗补助计划扩大资格标准，允许各州为更多个人提供医疗补助，并为收入在联邦贫困线133%及以下的特定个人增加新的强制资格类别[168] - 公共卫生服务药品定价计划扩大了符合折扣条件的实体范围[168] - 成立了以患者为中心的结果研究机构，负责监督、确定优先事项并开展比较临床有效性研究，并为该研究提供资金[168] 公司人员及收购合并情况 - 截至2019年3月13日，公司有33名全职员工和1名兼职员工[176] - 2016年7月15日，公司完成对Serendex Pharmaceuticals的收购，收购价格包括196.54万股普通股和基于特定里程碑的2150万美元或有现金对价[177] - 2017年4月27日，公司与Mast Therapeutics完成合并，合并后Mast原股权持有人持有约23%，公司原股权持有人持有约77%[178] 财务相关情况 - 假设利率变动1%，不会对公司经审计的合并财务报表产生重大影响[391] - 2018年和2017年末，公司未确认任何重大汇率损失，2018年12月31日丹麦克朗兑美元或欧元兑美元汇率变动10%，不会对公司经营成果或财务状况产生重大影响[392] - 截至2018年12月31日，公司与SVB的担保定期贷款未偿还本金总额为2500万美元，贷款利率为《华尔街日报》公布的优惠利率加3.00%[394] - 若利率从2018年12月31日起变动10%，不会对公司投资组合价值或未偿还借款的利息费用义务产生重大影响[394] 市场需求及医生态度 - 美国27%接受调查的CF专家常规使用针对MRSA的抗生素对频繁发作或有其他症状患者进行抑制治疗[65] - AeroVanc是用于治疗CF患者持续性MRSA肺部感染的新型吸入式万古霉素制剂，预计主要用于抑制慢性感染，减少急性发作和静脉治疗需求[69][71] - 94%的美国囊性纤维化（CF）受访医生表示若AeroVanc获FDA批准，会为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）肺部感染患者开此药[72]