公司战略目标 - 公司目标是成为孤儿肺病治疗领域的领导者，策略包括推进现有管线、战略收购扩充产品线和外包资本密集型业务[14][15] 疾病患者情况 - 美国至少有2200名PAP患者，绝大多数为aPAP患者，目前无获批疗法，标准治疗是全肺灌洗术[19] - 美国多达80000人受NTM感染，常见类型为MAC和MABSC，新的全身治疗进展较少[22] - 美国约有30000人受囊性纤维化（CF）影响，其中约26%的CF患者感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）[30] - 自身免疫性肺泡蛋白沉积症（aPAP）约占肺泡蛋白沉积症（PAP）综合征患者的90%，美国每百万人中有多达7人受影响，日本患病率可能是原估计值（每百万人7人）的3倍[32] - 美国约有80000人受NTM感染影响，2017年一项3期研究显示，吸入性阿米卡星对约三分之一治疗难治性肺部MAC感染患者有效[55] - 2017年囊性纤维化基金会数据显示，CF患者中MRSA肺部感染患病率为26%[65] 研究进展情况 - IMPALA研究于2019年6月完成，共招募138名患者，在18个国家开展，未达到主要终点[20] - 2020年2月IMPALA - X研究完成招募，64名符合条件的患者中有60名入组[21] - OPTIMA研究中，24名MAC感染患者中有5人（21%）在第48周实现痰培养转阴[25] - 2018年Q3，Molgradex用于CF合并慢性NTM肺部感染的IND申请获FDA受理[28] - ENCORE研究于2019年Q1启动，预计招募约30名患者，治疗期48周，随访期24周[28] - AeroVanc的AVAIL 3期临床研究预计招募约200名患者，其中150名≤21岁，50名＞21岁，预计在2020年第二季度前完成患者招募，预计招募主要分析人群中140 - 145名患者，研究顶线结果预计在2021年初公布[31] - 已有近150名aPAP患者接受吸入GM - CSF治疗的情况在开放标签研究、回顾性队列研究及个别病例报告中被报道[37] - PAGE研究对64名轻度至中度aPAP患者进行吸入沙格司亭治疗，观察到主要终点（A - a）DO2有适度但显著的变化[37] - Molgradex的IMPALA 3期临床研究在18个国家开展，患者随机分入三个治疗组接受长达24周治疗，双盲期结束后所有患者在24周开放标签随访期接受每日300µg Molgradex治疗，主要终点为（A - a）DO2 [46] - 2020年2月，IMPALA - X研究完成60名患者入组，符合条件的患者共64名[51] - OPTIMA研究中，24名MAC感染患者里有5人（21%）在第48周实现痰培养转阴，其中2人在12周随访期仍保持阴性，MABSC感染患者未观察到痰培养转阴[63] - OPTIMA研究的32名患者中，14人出现严重不良事件（SAEs），其中1例被认为可能与治疗相关，3名患者死亡，均被认为与研究治疗无关[63] - ENCORE研究预计招募约30名CF合并NTM肺部感染患者，治疗期48周，随访期24周[64] - AeroVanc的AVAIL 3期临床研究预计招募约200名患者（150名≤21岁，50名＞21岁），持续至2020年Q2，预计在主要分析人群中招募140 - 145名患者， topline结果预计2021年初公布[79][80] - AVAIL研究中，患者在第1阶段随机1:1分配，吸入AeroVanc（30 mg）或安慰剂，每日两次，持续24周或3个给药周期；第2阶段开放标签吸入AeroVanc（30 mg），每日两次，再持续24周或3个给药周期[79] - AeroVanc 2期临床研究招募87名患者，患者接受AeroVanc 32 mg或64 mg，每日两次给药，随访8周[82] - 2期研究中，32 mg和64 mg剂量组合并与安慰剂相比，MRSA CFU从基线减少 -0.52 log 10 CFU/mL和 -0.06 log 10 CFU/mL（p = 0.0312）；64 mg剂量组与安慰剂相比，减少 -0.63 log 10 CFU/mL和0.16 log 10 CFU/mL（p = 0.0145）；32 mg剂量组与安慰剂相比，减少 -0.25 log 10 CFU/mL和 -0.30 log 10 CFU/mL（p = 0.8352）[82] - 2期研究基线时，MIC 50和MIC 90均为0.5 µg/mL，所有菌株对万古霉素敏感，MIC值为1 µg/mL，给药后各时间点MIC分布无明显变化[83] - 2期研究中，多次给药后第8天和第29天痰液中万古霉素峰浓度和谷浓度远超公认的MIC水平（平均C谷/MIC比＞35），有明显剂量依赖性[84] 产品认定情况 - 2019年5月，FDA授予Molgradex治疗aPAP快速通道资格，12月授予突破性疗法认定[18] - Molgradex治疗aPAP在美国和欧盟获孤儿药认定，分别享有7年和10年的独家经营权[18] - AeroVanc获美国孤儿药认定，获批后有7年独家经营权，获合格传染病产品（QIDP）认定，可额外获得5年独家经营权[29] - Molgradex于2012年10月获FDA孤儿药认定，2013年7月获EMA孤儿药认定，2019年5月获FDA快速通道认定，2019年12月获FDA突破性疗法认定[41] - 2019年12月23日，FDA授予公司Molgradex治疗aPAP的突破性疗法指定[129] - 2019年12月，FDA授予Molgradex治疗aPAP项目突破性疗法认定[137] 产品相关信息 - Molgradex是含300µg莫拉司亭的无菌雾化器溶液，每日吸入一次[40] - AeroVanc吸入粉中盐酸万古霉素和L - 亮氨酸的重量比为9:1[93] 产品生产供应情况 - Molgradex的原料药由GEMA Biotech S.A.生产，商业生产验证活动正在进行，商业药品制造商选定为Patheon UK Limited，技术转移和工艺验证活动规划已启动[89][90] - AeroVanc的原料药由Xellia Pharmaceuticals ApS生产，粉末由Hovione LLC制造，药品由GSK制成16mg胶囊并包装，吸入器由Plastiape S.p.A.制造，均已建立长期商业供应协议[92][93][94][95] - 与Plastiape S.p.A.的供应协议规定，其将独家供应干粉吸入器，单价随数量增加而降低[98] - 与Xellia Pharmaceuticals ApS的供应协议规定，公司需购买其所有API需求，价格在AeroVanc商业推出后降低[99] - 与PARI Pharma GmbH的许可协议规定，公司有全球独家许可商业化eFlow雾化器，需支付一次性前期费用、小时费率、里程碑付款和净销售百分比的特许权使用费，供应协议规定购买量和价格相关条款[100][103][104][106] - 与GEMA Biotech S.A.的协议规定，其供应Molgradex的API，公司需支付每小瓶1克API的商定价格、里程碑付款和个位数百分比的年度净销售特许权使用费，协议期限至产品在任何国家获得营销批准日期的二十周年[107][109][110] - 与Patheon UK Limited的主制造服务协议初始期限至2024年12月31日，自动续期，双方可在特定条件下终止协议[111][113][114] - 与Nobelpharma的协议规定，其获得Molgradex在日本的独家权利，需支付总计1050万美元的营销和监管里程碑付款以及35%的销售特许权使用费，公司需资助其最多约80万美元的外部成本[115][116] 知识产权及费用情况 - 公司使用Mayo Foundation相关知识产权需支付里程碑款项，Molgradex治疗NTM净销售额版税在知识产权文件公布后为0.5%，公布前或未公布为0.25%[117] - 2017年美国专利商标局授予AeroVanc物质组成专利，该专利不早于2032年到期[29] - 美国专利号9,572,774的“干粉万古霉素组合物及相关方法”专利为AeroVanc项目提供关键知识产权保护，将于2032年或之后到期[162] - 截至2019年12月31日，AeroVanc在美国、加拿大、澳大利亚等国家已获得专利，在美国、阿根廷等国家和地区有专利申请待决[162] 药品审批流程及政策 - 公司产品候选药物在美国上市前需完成临床前实验室测试和动物研究、提交IND、获IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交NDA等一系列流程[119] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题或疑问[119] - NDA提交后FDA在60天内决定是否受理，受理后标准审查期为10个月，针对未满足医疗需求的严重或危及生命适应症为6个月[124] - 人体临床试验通常分三个阶段，某些情况下可能有第四阶段[121] - 提交NDA需向FDA支付高额用户费用，获批后还需支付年度产品和机构用户费用，费用通常每年增加[123] - 符合条件的新药产品可获快速通道指定，FDA可滚动审查NDA部分内容，符合优先审查条件的目标审查时间为6个月[128] - 加速批准计划下，FDA可基于替代终点或临床终点批准NDA，通常需进行上市后研究[129] - 孤儿药指定适用于治疗美国患病人数少于20万或研发成本无法通过美国销售收回的罕见病药物候选者，需在提交NDA前申请[132] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟可达10年[133][135] - 2012年GAIN法案规定，FDA指定的QIDP药物获批后可额外获得5年独占期，与孤儿药独占期叠加可达12年[138] 法规风险及影响 - 违反FDA法规，公司可能面临产品召回、撤销NDA批准等后果[141][143][144] - 违反联邦反回扣法，安排合法性将逐案评估，政府已据此达成大额和解[147] - 违反联邦虚假索赔法，可能面临巨额罚款和三倍损害赔偿，政府已获数亿和解金[148] - 违反HIPAA相关医疗欺诈法规，无需实际知晓法规或故意违法即可定罪[149] - 《医师付款阳光法案》要求特定制造商报告向医生等的付款等信息，未提交最高罚179,495美元/年，故意违规最高罚1,176,638美元/年[151] - 2022年起，《医师付款阳光法案》报告要求扩展至医师助理等中级从业者[151] - 不遵守《医师付款阳光法案》报告要求的实体可能需签订企业诚信协议[151] - 2013年4月1日起，《2011年预算控制法案》规定每年对医保供应商的支付最多削减2%，该规定将持续到2029年[158] - 《2012年美国纳税人救济法案》将政府向供应商追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[158] - 《平价医疗法案》规定，制造商在医疗补助药品回扣计划下，品牌药和仿制药的法定最低回扣分别提高至平均制造商价格的23.1%和13.0%[158] - 《平价医疗法案》规定，制造商在医保D部分覆盖缺口折扣计划中，需为适用品牌药提供50%的销售点折扣[158] - 《平价医疗法案》扩大了医疗补助计划的资格标准，允许各州为收入在联邦贫困线133%及以下的个人提供医保[158] 市场竞争情况 - 制药行业竞争激烈，公司潜在竞争对手在资源和经验上远超公司[167] - 2018年11月，Partner Therapeutics公司的Leukine®获FDA孤儿药认定用于治疗PAP[168] - 日本正在进行一项吸入式Leukine的多中心临床研究，若获批上市，可能对Molgradex在日本的商业成功构成重大竞争威胁[168] 公司人员情况 - 截至2020年3月12日，公司有39名全职员工和1名兼职员工[171] 公司收购合并情况 - 2016年7月15日，公司完成对Serendex Pharmaceuticals的收购，收购价格包括196.54万股普通股和基于特定里程碑的2150万美元或有现金对价[172] - 2019年5月27日，公司修改收购协议，以110.5216万股普通股（相当于1250万美元）代替或有现金对价[172] - 2017年4月27日，公司通过反向合并与Mast Therapeutics完成业务合并，Mast更名为Savara Inc[173] 财务影响因素情况 - 假设利率变动1%，不会对公司经审计的合并财务报表产生重大影响[383] - 2019年和2018年，公司未确认任何重大汇率损失，2019年12月31日，丹麦克朗兑美元或欧元兑美元汇率变动10%，不会对公司经营业绩或财务状况产生重大影响[384] - 截至2019年12月31日，公司与硅谷银行的担保定期贷款未偿还本金总额为2500万美元，贷款利率为《华尔街日报》公布的优惠利率加3.00%[385] - 若2019年12月31日的利率变动10%，不会对公司投资组合价值或未偿还借款的利息费用产生重大影响[385] - 通胀通常会增加公司的劳动力成本和临床试验成本，但在报告期内，通胀未对公司经营业绩产生重大影响[386] IMPALA研究结果情况 - IMPALA研究中，连续给药组平均(A - a)DO₂改善12.1 mmHg，安慰剂组为8.8 mmHg，治疗差异估计为4.6 mmHg[49] - IMPALA研究中，连续给药组DLCO预测改善11.6%，间歇给药组和安慰剂组分别为7.7%和3.9%，连续给药组与安慰剂组治疗差异估计为7.9%（p = 0.007）[50] - IMPALA研究双盲期，连续给药组需9次WLL手术，安慰剂组需17次；开放标签期48周内，所有患者接受活性药物治疗，仅进行了5次WLL手术[54] - IMPALA研究中，连续给药组SGRQ平均改善12.3分，安慰剂组为4.7分，治疗差异为7.6分（p < 0.05）[54] - IMPALA研究中，连续给药组6MWD平均改善39.6米，间歇给药组和安慰剂组分别改善11.3米和6.0米[54] 医生用药意向情况 - 美国CF专家调查显示，27%受访者会定期使用针对MRSA的抗生素对频繁发作或有其他症状患者进行抑制治疗[70] - 美国受访CF医生中94%表示若AeroVanc获FDA批准，会为MRSA肺部感染患者开此药[77] 人体因素研究情况 - 公司对AeroVanc吸入器设备、药囊和书面说明进行了人体因素研究，14名12 - 56岁CF患者参与，所有患者能正确使用设备，未发现影响正确使用的设计问题[87]