HBV siRNA药物VIR-2218临床试验表现 - 公司HBV siRNA药物VIR-2218在1/2期临床试验中显示可大幅降低乙肝表面抗原，剂量从20毫克至200毫克均观察到剂量依赖性HBsAg降低，较高剂量效果可持续至少6个月[16][32] - 截至2019年12月11日，共有37名健康志愿者和24名慢性HBV患者接受VIR-2218，药物在单剂高达900毫克及患者两剂各20-200毫克剂量下普遍耐受性良好[32] - 针对HBV的siRNA候选药物VIR-2218在剂量范围20毫克至200毫克的1/2期临床试验中，显示患者HBsAg水平大幅降低[106] - VIR-2218在健康志愿者中单次给药高达900毫克以及在患者中两次给药（20毫克、50毫克、100毫克或200毫克）通常耐受性良好[106] - VIR-2218是首个进入临床的采用ESC+技术的siRNA，该技术旨在降低脱靶效应[102] - VIR-2218-1001试验已完成81名受试者入组[119] - 试验B部分（HBeAg阴性）入组24名患者，C部分（HBeAg阳性）入组8名患者[123] - 200mg剂量组中，HBsAg从基线至第16周平均下降1.5 log10（约32倍），下降范围0.97至2.2 log10（约9至160倍）[125] - 第16周时平均HBsAg水平为314 IU/mL，50%患者HBsAg < 100 IU/mL，5/6患者HBsAg < 1000 IU/mL[125] - 试验中报告2起严重不良事件（均在B部分）及3起3级不良事件，公司评估均与VIR-2218无关[124] HBV疾病背景与当前治疗格局 - 全球约有2.9亿慢性HBV感染者，每年约90万人死于HBV相关并发症[30] - 目前标准疗法聚乙二醇干扰素α的功能性治愈率仅为3%至7%[30] - 全球约有2.9亿人慢性感染HBV，美国多达200万人慢性感染，每年约有90万人死于HBV相关并发症[107] - 2017年，用于HBV的NRTIs抑制疗法市场规模达数十亿美元，但全球仅约2%的患者正在接受该疗法[108] - 使用NRTIs治疗一年后，实现功能性治愈的患者比例为0%至3%[108] - 使用PEG-IFN-α治疗一年，实现功能性治愈的比例约为3%至7%[109] - VIR-2218靶向HBV的保守序列，预计对99.7%的HBV毒株（包括所有10种基因型）具有活性[113] 研发计划与临床试验安排 - 公司计划在2020年第二季度公布VIR-2218试验更多细节，并在2020年下半年启动VIR-2218与聚乙二醇干扰素α的2期联合试验[32] - 公司计划在2020年第二季度公布VIR-2218的1/2期临床试验更多细节，并在2020年下半年启动VIR-2218与PEG-IFN-α的2期联合试验[106] - 公司计划在2020年下半年启动VIR-3434的1期临床试验及VIR-2218与PEG-IFN-α的2期联合试验[134][137] - 公司HBV单抗VIR-3434因COVID-19疫情，1期临床试验从2020年上半年推迟至下半年启动[34] - 公司计划在未来3-5个月内启动针对SARS-CoV-2的两种单抗的1/2期临床试验[29] - 流感A单抗VIR-2482的2期数据预计在2021年上半年公布[23] - HIV候选疫苗VIR-1111的1期临床试验预计在2020年下半年启动[23] - 由于COVID-19疫情，VIR-2482的2期临床试验预计于2020年第四季度在北半球开始[36] - 公司计划在2023年提交结核病疫苗VIR-2020的研究用新药申请（IND），随后开始1期临床试验[41] - 公司计划在慢性HBV感染中首次进行VIR-3434的人体概念验证测试[61] 流感疾病背景与疫苗现状 - 全球每年有5%至10%的人口感染流感病毒，导致约50万人死亡[35] - 2017-2018流感季，美国估计有61,000人死于流感[35] - 过去15年，流感疫苗的平均效力为40%，范围在10%至60%之间[35] - 甲型流感（Influenza A）在2005年至2013年间导致美国85%的流感相关住院[35] - 流感每年感染全球人口的5%至10%，导致约50万人死亡，美国2017-2018流感季有61000人死亡[143] - 过去15年流感疫苗平均有效率约为40%，在老年人中显著更低[143][145] - 美国每年流感相关经济负担估计约为870亿美元[143] 流感单抗VIR-2482研发进展 - 公司开发的VIR-2482针对甲型流感，其1/2期临床试验于2019年8月开始给药[36] - VIR-2482经半衰期工程改造，单次给药效力可持续整个流感季节（通常为5至6个月）[36] - VIR-2482针对24种代表性流感病毒株展示了最广泛的中和覆盖范围[150][151] - VIR-2482-3001临床试验计划招募多达2,860名健康志愿者[153] - VIR-2482一期临床试验已完成四个剂量组（60mg、300mg、1200mg、1800mg）的入组[155] HIV与结核病疾病负担 - 全球每年约有180万新增HIV病例，约100万HIV相关死亡病例[37] - 全球每年约有180万新增HIV病例及约100万HIV相关死亡病例[158] - 全球已有超过3,500万人死于HIV相关疾病[158] - 全球近20亿人潜伏感染结核病（TB），每年约有1000万新增活动性病例，约160万TB相关死亡[39] - 全球每年约有1,000万新增结核病病例及约160万死亡病例[166] - 全球估计有17亿人患有潜伏性结核病[166] - 结核病治疗失败率约为20%（药物敏感病例）和45%（耐多药病例）[167] - 世界卫生组织估计结核病每年造成的全球经济负担约为120亿美元[167] 技术平台与临床前研究 - Fc工程改造的抗体在CD20阳性肿瘤模型中，80%接受增强型Fc突变体的小鼠存活，而70%或更多接受非增强型抗体的小鼠死亡[61] - 在非人灵长类动物研究中，MHC-E编程的RhCMV疫苗在强毒力SIV攻击下保护了超过一半的动物，对照组全部感染[77] - SIV感染后，约51%的经直肠攻击动物和约60%的经阴道攻击动物清除了病毒，而未接种疫苗的对照组感染均呈进展性[82] - 与MHC-I和MHC-II相比，MHC-E蛋白在人群中具有保守性，可能实现通用型T细胞疗法[72][73] - 编程的RhCMV载体可引发针对比其它病毒载体多三到四倍抗原表位的免疫反应[71] - 公司通过CRISPR筛选发现某些基因在RSV、甲型流感和人鼻病毒中是共有的，靶向这些蛋白可能产生泛呼吸道病毒候选产品[90] - 先天免疫平台旨在识别对多种病原体共同的宿主靶点，以开发“一药多病”的疗法[80][92] - T细胞平台预计可引发全身性强效且持久的T细胞反应，并产生高数量的效应记忆T细胞[71] - 在动物模型中，减少siRNA的脱靶miRNA活性可使治疗指数提高约5倍[102] - 基于RhCMV的HIV疫苗在非人灵长类动物模型中保护了超过50%的个体免受SIV感染[162] - VIR-3434在体外中和试验中效力比HBIG高约5000倍[129] 合作协议与财务条款 - 根据Alnylam协议，公司支付了1000万美元预付款并发行了1,111,111股普通股[177] - 针对首个HBV siRNA产品，公司需支付高达1.9亿美元的开发和监管里程碑款项[177] - 针对每个传染病siRNA项目，公司需支付高达1.15亿美元的开发和监管里程碑款项[177] - 商业化后，针对HBV产品的净销售额达成特定水平，公司需支付高达2.5亿美元的销售里程碑款项[177] - 针对每个传染病siRNA项目产品的净销售额，公司需支付高达1亿美元的销售里程碑款项[177] - 公司需支付HBV产品年度净销售额的低双位数至中双位数百分比分层特许权使用费[177] - 针对新冠病毒项目，若公司行使选择权，需支付高达1500万美元的开发里程碑款项[180] - 在2012年MedImmune协议下，首个流感病毒产品可实现高达9650万美元的里程碑款项[183] - 在2018年MedImmune协议中，公司支付了1000万美元预付款，流感A产品开发里程碑高达9200万美元[186] - 在2018年MedImmune协议中，流感B产品开发里程碑高达5100万美元，额外选定目标产品里程碑高达25万美元[186] - 根据OHSU协议，公司需支付高达130万美元的开发和监管里程碑款项（针对每个CMV载体产品），以及高达200万美元的年度净销售额里程碑款项（针对所有CMV载体产品）[190] - 公司需向OHSU支付低个位数百分比的分级特许权使用费（按产品净销售额计算），并在每个国家持续支付至专利到期或首次商业销售后10年（以较晚者为准）[190] - 根据IRB许可协议，公司需支付低个位数百分比的固定特许权使用费（针对非诊断用途产品），诊断用途产品的使用费率为非诊断产品费率的50%[195] - 公司需向IRB支付次高双位数百分比（sub-teen double-digits）的分许可收入分成，但首次预付款或里程碑付款有特定最高金额限制[195] - 根据Rockefeller协议，公司支付了30万美元的前期费用，并需支付每年100万美元的许可维护费（该费用可在商业化后抵免特许权使用费）[200] - Rockefeller协议下的开发和监管里程碑付款最高达850万美元（针对首个HIV适应症产品），以及最高700万美元（针对前四个其他传染病产品）[200] - Rockefeller协议下的商业成功里程碑付款总额最高达4000万美元（基于首个HIV产品及前四个其他产品的指定全球年度净销售额）[200] - 根据与Brii Bio的协议，Brii Bio行使其选择权时，公司对每个项目可收取高达2000万美元的选择权行使费，以及高达3000万美元的监管里程碑付款[206] - 与Brii Bio协议下的销售里程碑付款，每个许可项目在中国地区的年度净销售额里程碑总额最高达1.75亿美元[206] - 公司与Brii Bio之间的特许权使用费率在百分之十几到二十几（mid-teens to high-twenties）之间，按产品在各自区域的净销售额计算[208] - 与Xencor的专利许可协议涉及每个研究项目高达7780万美元的里程碑付款，包括高达1780万美元的开发和监管里程碑付款以及高达6000万美元的商业销售里程碑付款[211] - 针对甲型流感和乙型肝炎两个研究项目，公司需支付的总里程碑金额最高达1.555亿美元[211] - 公司有义务根据许可产品的净销售额支付低个位数的分层特许权使用费[211] - 公司为获得许可向Xencor支付了一笔预付款[211] 合作协议终止条款 - 公司可提前60天发出书面通知，出于便利终止整个Xencor协议或按靶点终止[212] - 任何一方可在对方未补救重大违约情况下提前60天（或未付款情况下30天）发出书面通知终止Xencor协议[212] - Xencor可在公司挑战许可专利有效性时立即终止协议，或在公司的再被许可人挑战时提前30天通知终止[212] - Xencor协议在产品和国家层面保持有效，直至所有特许权使用费支付义务到期[212] - Brii协议可因一方破产或另一方未补救重大违约而被终止，通知期为60天（未付款情况下为30天）[209] - 在Brii协议下，任何一方可出于便利终止其拥有选择权的项目，通知期为30天（未行使选择权）或180天（已行使选择权后）[209] COVID-19疫情影响 - 截至2020年3月24日，COVID-19全球记录感染数超过42万例，死亡近1.9万例，波及170个国家[26] 外部资金支持 - 比尔及梅琳达·盖茨基金会为公司HIV和TB疫苗项目的生产和早期临床开发提供资金[79]