财务数据关键指标变化 - 公司已筹集约4.44亿美元净收益，包括诺华支付的5000万美元（含3500万美元预付款和1500万美元股权投资）[21] - 公司与诺华的合作协议中，公司获得3500万美元首付款和1500万美元B轮优先股投资[133] - 根据协议，公司有资格获得总计高达5.3亿美元的里程碑付款，包括1.8亿美元开发里程碑、1.7亿美元监管里程碑和1.8亿美元商业里程碑[133] - 公司有资格获得基于诺华及其关联方净销售额的分级特许权使用费，费率在中等个位数到较低的两位数百分比之间[133] - 根据与加州理工学院的协议，公司支付了10万美元初始许可费，并可能为第一个许可产品支付总计最高720万美元的里程碑付款[136] - 公司需向加州理工学院支付许可产品净销售额低个位数百分比的特许权使用费，以及中高个位数百分比的再许可收入分成[136] - 根据与希望之城的协议，公司支付了7.5万美元初始许可费和450万美元的再许可收入分成[138][139] - 公司需向希望之城支付总计最高320万美元的潜在里程碑费用，以及许可产品或服务净销售额低个位数百分比的特许权使用费[139] - 公司需向希望之城支付低两位数百分比的再许可收入分成[139] - 作为许可协议的部分对价，公司向加州理工学院发行了101,405股普通股[136] - 作为许可协议的部分对价，公司向希望之城发行了154,837股普通股[140] 各条业务线表现 - 公司主要候选产品HMI-102（用于治疗PKU）的1/2期临床试验初步数据显示安全且耐受性良好，并在第2队列中观察到苯丙氨酸水平降低，表明存在剂量反应效应[16] - 公司正在进行HMI-202（用于治疗MLD）和HMI-103（用于治疗儿科PKU）的IND支持性研究[17][18] - 在研成人PKU基因疗法HMI-102处于1/2期临床试验阶段[33][35] - 儿科PKU基因编辑候选药物HMI-103和MLD基因疗法候选药物HMI-202处于IND筹备研究阶段[33][34] - 截至2019年12月2日数据截止，pheNIX临床试验剂量递增阶段前3名患者（队列1低剂量2名，队列2中剂量1名）的初步数据显示，队列2首名患者第1周和第4周苯丙氨酸（Phe）水平较基线分别降低35%和48%[81] - 队列2首名患者第1周和第4周酪氨酸（Tyr）水平较基线分别增加72%和85%，同时Phe/Tyr比值较基线分别降低62%和72%[81] - 公司HMI-102的1/2期临床试验主要疗效终点为在第16至24周间，两次血浆苯丙氨酸测量值≤360 μmol/L[77] - 临床前研究中，单次静脉注射HMI-102使PAH缺陷小鼠血清Phe水平持续降低至正常范围达48周，模型小鼠基线Phe水平约为1,500 µmol/L，正常水平约为80 µmol/L[84] - 基因编辑候选产品HMI-103在体内人源化肝脏小鼠模型中，靶向人PAH基因座的整合率为6%[89][92] - 针对MLD的基因治疗候选产品HMI-202，在非人灵长类动物中单次静脉给药可穿过血脑屏障，并使CNS中的人ARSA酶活性达到远超治疗阈值的水平（正常活性的10-15%被认为可能具有治疗效果）[95] - 公司与诺华在选定眼科项目上合作[102] - 诺华于2019年2月决定终止镰状细胞病项目的合作，公司已重新获得该项目的全球权利[128] - 公司与诺华的合作研究义务自协议生效日起为期五年，针对特定眼科靶点[126] - 公司与诺华的探索性研究合作部分于2020年11月结束[127] 技术平台与知识产权 - 公司拥有15种新型AAVHSCs的专利组合，并认为其知识产权在广度与深度上是一项战略资产[20] - 公司相信其HR驱动的基因编辑方法能以治疗水平的效率进行基因编辑，且临床前数据显示在PKU小鼠模型中实现了与苯丙氨酸校正相对应的基因整合效率[18][25] - 公司的AAVHSCs平台旨在实现无核酸酶的基因编辑，并已在临床前研究中证明能够靶向肝脏、中枢神经系统、外周神经系统、肌肉、骨髓、眼睛和心脏等多种组织[31] - 公司认为其AAVHSCs由于预先存在的中和抗体发生率较低，能够靶向更广泛的患者群体[31] - 公司拥有15种专有AAVHSC载体，可用于基因治疗和基因编辑[43] - 在非人灵长类动物体内分布研究中，有11种AAVHSC载体能够穿越血脑屏障和血神经屏障[33] - 临床前小鼠研究中，AAVHSC15-mF8-Luc在肝脏实现了长期基因编辑，最高等位基因编辑效率达2.8%（平均0.8%）[49] - 治疗后470天，小鼠肝脏中的载体基因组水平平均为每个等位基因4.7 ± 2.7个载体基因组[46] - AAVHSC衣壳的包装限制为4.7千碱基，据信能够递送约85%的人类基因[41] - 公司通常使用长达1,600个碱基对的同源臂进行基因靶向[41] - 公司AAVHSC介导的靶向整合效率极高，在人类AAVS1位点中99.967%的插入发生在目标位点（超过220万次读取）[54] - 针对AAVHSCs的预存中和抗体研究显示，约80%的个体缺乏识别该载体的抗体[61] - 公司开发的检测方法未在整合位点检测到任何高于检测下限（0.5%）的随机突变或反向末端重复序列[53] - 截至2019年12月31日，公司拥有15项美国授权专利、1项欧洲专利和35项待批专利申请的独家或共同独家许可[114] - 从City of Hope获得许可的首个专利家族包含8项美国专利，预计于2031年到期，可能通过专利期限延长最多5年[119] - 从City of Hope获得许可的第二个专利家族包含2项美国专利，预计于2035年到期，可能通过专利期限延长最多5年[119] - 从加州理工学院获得许可的专利家族包含4项美国专利，预计于2034年到期[121] - 公司拥有1项美国注册商标、2项美国待批商标申请、19项全球注册商标和14项待批外国商标申请[124] 生产制造能力 - 公司拥有一个25000平方英尺的GMP生产设施，并成功在500升生物反应器规模生产了GMP材料，且制造平台已扩展至2000升生物反应器规模[19] - 公司已建成一个25,000平方英尺的GMP生产设施，拥有1,500升活性产能[39] - 制造平台已在2,000升生物反应器规模上实施[39] - 公司已建立内部GMP生产设施，其生产平台已成功执行超过400批载体[104] - 公司内部开发了38种分析方法来测试、监测和表征其产品[105] - 公司已建成一个25,000平方英尺的GMP生产设施，并运行3个500升生物反应器，成功生产了多个候选产品的GMP材料[107] - 公司已将生产平台扩大至2,000升生物反应器规模，以支持大规模生产[107] 产品开发策略与目标疾病 - 公司产品开发策略是并行开发基因治疗和基因编辑两种模式，并根据疾病生物学等因素为每种疾病选择最佳方法[27] - 公司最初专注于单基因疾病，优先考虑医疗需求未得到满足、监管路径明确、生物标志物被广泛接受且商业机会显著的疾病[31] - 苯丙酮尿症（PKU）在美国的发病率约为1/12,707，每年新增约350例，总患病人口约为16,500人[65] - 在欧洲联盟，PKU的患病人口估计为25,000人；全球患病人口估计为50,000人，每年新增1,000至1,500例[66] - 一项针对152名PKU患者的回顾性研究显示，66%的患者属于经典型PKU，57%的患者年龄≥18岁[69] - 在PKU患者回顾性研究中，即使接受积极监测（包括限制性低苯丙氨酸饮食），患者的苯丙氨酸水平也远高于建议阈值360 umol/L[68] - 在美国，镰状细胞病影响超过100,000人，β地中海贫血影响超过1,000人[101] - 弗里德赖希共济失调（FA）是最常见的遗传性共济失调，患病率为1:40,000[99] 市场竞争与现有疗法 - 现有疗法Kuvan在2019年的全球销售额为4.63亿美元[71] - 现有疗法Palynziq在2019年的全球销售额为8700万美元[73] 监管与市场独占性 - 美国FDA对生物制品许可申请的标准审评周期为10个月，优先审评目标周期为6个月，均从申请受理日算起[161] - 根据《处方药使用者付费法案》，孤儿药产品通常可豁免BLA申请费，除非其同时包含非孤儿药适应症[160] - 获得孤儿药认定的产品，若为首个获批该适应症的药物，将享有7年的市场独占期[169] - 罕见儿科疾病优先审评券计划授权截止日期为2020年9月30日，但在此日期前获得认定的药物，若在2022年10月1日前获批，仍有资格获得审评券[172] - 快速通道资格认定申请，FDA需在收到请求后60天内做出决定[173] - 突破性疗法认定申请，FDA需在收到请求后60天内做出决定[175] - 针对已提交BLA的实质性回复，FDA承诺在收到后2或6个月内完成审评，具体取决于补充信息的类型[164] - 孤儿药认定适用于在美国患者人数少于20万人的罕见疾病，或虽超过20万人但研发销售成本无法从美国市场收回的疾病[168] - 罕见儿科疾病优先审评券可用于后续不同产品的上市申请，以获得优先审评，且该券可被多次转让[170] - 加速批准可能基于替代终点，但FDA可要求进行批准后的IV期临床试验以确认临床获益，未能完成可能导致产品被加速撤市[174] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》，生物类似药申请在参考产品首次获FDA许可4年后方可提交[190] - 生物类似药的批准在参考产品首次获FDA许可12年后方可生效[190] - 若获得儿科市场独占权，可在现有独占期和专利期基础上增加6个月[191] - 根据《哈奇-韦克斯曼法案》，专利恢复期最长可达5年，但产品批准后的总专利期不得超过14年[186] - 在BLA审查阶段专利可能到期时，可申请临时专利延长期，每次不超过1年，最多可申请4次[187] - 欧盟新化学实体获批后通常享有8年数据独占期及额外2年市场独占期[202] - 欧盟孤儿药认定产品可获得10年市场独占期，儿科研究可再延长2年[202] - 欧盟孤儿药市场独占期在第5年末若不符合标准，可能从10年减至6年[205] - 欧盟孤儿药认定标准要求适应症患病率不超过每1万人中5例[203] - 欧盟PRIME计划旨在加速针对未满足医疗需求药物的开发与审评[205] 成本与费用（政策与合规相关） - 根据《患者保护与平价医疗法案》，品牌药制造商需支付的医疗补助回扣最低水平从15.1%提高至23.1%[196] - 公司可能需参与保障缺口折扣计划，为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的现场折扣[196] - 向特定联邦政府计划销售“品牌处方药”的制药商或进口商需缴纳不可抵扣的年费[196] - 医疗保险对提供商的付款总额每年减少2%[196] 风险与合规 - 发现生产偏差可能影响已分销产品的特性、效价、纯度及整体安全性，需进行报告[179] - 非欧盟国家（东欧、拉美、亚洲）的临床研究及产品许可要求各不相同[206] - 违反外国法规可能导致罚款、批准撤销、产品扣押及刑事起诉[207] 公司基本信息与人员 - 公司拥有187名全职员工，其中42名拥有医学博士或博士学位[208] - 研发及相关活动员工为162人，占全职员工总数的86.6%[208] - 公司于2015年3月在特拉华州注册成立，总部位于马萨诸塞州贝德福德[209]