公司技术平台与载体特性 - 公司拥有15种新型AAVHSC载体，可靶向肝脏、中枢神经系统、外周神经系统、骨髓、肌肉和眼睛等多种组织[17] - 公司的AAVHSC衣壳能够容纳并递送人类基因组中约85%的基因[47] - 公司拥有15种新型AAVHSC的独家全球权利，包括在美国获得的用于基因治疗和基因编辑的物质组成专利[46] - 在非人灵长类动物（NHP）的全面体内生物分布研究中，测试的11种AAVHSC均能穿过血脑屏障和血神经屏障[39] - 公司的AAVHSC包装限制为4.7千碱基，旨在显著降低脱靶整合风险[47] - 针对AAVHSCs的预存中和抗体研究显示，约80%的个体缺乏识别抗体[64] 基因编辑技术 - 在临床前研究中，AAVHSC15介导的基因编辑在小鼠肝脏靶向位点实现了长期编辑，编辑效率高达2.8%（平均0.8%，范围0.2%-2.8%）[54] - 公司使用长达1,600个碱基对的同源臂将校正基因序列靶向基因组精确区域[47] - 在人类AAVS1位点的整合测试中，估计99.967%的插入（超过220万次读取）发生在目标位点[59] - 在临床前研究中，AAVHSC15-mF8-Luc载体注射后第3、7和14天荧光素酶表达增加，而AAVHSC15-∆2AmF8-Luc载体使表达降低超过95%[55] 候选药物HMI-102（成人PKU）临床进展 - 截至2020年10月19日，pheNIX试验剂量递增阶段有6名PKU成人患者接受了HMI-102治疗，分为低、中、高三个剂量组（每组n=2）[19] - HMI-102在两项剂量中显示出苯丙氨酸（Phe）和苯丙氨酸-酪氨酸比值（Phe-to-Tyr ratio）的显著降低，该比值是PKU的临床相关诊断指标[19] - 公司预计在2021年底报告pheNIX试验随机对照剂量扩展2期部分的初步临床数据[19] - 公司于2019年6月启动了HMI-102的I/II期pheNIX临床试验，在剂量递增阶段有三个剂量队列共入组了6名患者[79] - 在剂量递增阶段，队列2（中剂量）和队列3（高剂量）患者显示出显著的血浆Phe降低，与队列1（低剂量）相比具有统计学意义（P<0.004）[82] - 队列2中患者3的平均百分比变化显示血浆Phe降低48.6%，Tyr增加81.1%，Phe/Tyr比值降低70.8%[83] - 队列2中患者4的平均百分比变化显示血浆Phe增加13.0%，Tyr增加131.1%，Phe/Tyr比值降低45.5%[83][88] - 队列3中患者5的平均百分比变化显示血浆Phe降低10.8%，Tyr增加22.6%，Phe/Tyr比值降低25.4%[86][88] - 队列3中患者6的平均百分比变化显示血浆Phe降低31.4%，Tyr增加40.3%，Phe/Tyr比值降低52.4%[87][88] - 基于剂量递增阶段数据，公司于2021年初推进至扩展阶段，并选择了6E13 vg/kg和8E13 vg/kg两个剂量，预计在2021年底分享初步数据[89] 候选药物临床前数据 - 在给药470天后，治疗小鼠肝脏中的载体基因组水平平均为每个等位基因4.7 ± 2.7个载体基因组[52] - 临床前研究中，单次静脉注射HMI-102使PAH缺陷小鼠的血清Phe持续降低至正常水平达48周[91] - 基因编辑候选药物HMI-103在人体化肝脏小鼠模型中，靶向整合率经NGS测定为6%[95][96] - 临床前研究中，单次静脉注射HMI-203导致关键Hunter综合征生物标志物硫酸乙酰肝素GAGs和溶酶体相关膜蛋白1（LAMP-1）在大脑、肝脏、心脏、脾脏、肺和肾脏中相较于对照组显著降低[104] - 单次静脉注射HMI-202在非人灵长类动物模型中，使人类ARSA酶活性提升至远高于治疗阈值的水平；据信，达到正常水平10%至15%的酶活性可能具有治愈潜力[108] 研发管线计划与进展 - 公司预计在2021年启动针对Hunter综合征的HMI-203的1/2期剂量递增临床试验[21] - 公司预计在2021年启动针对儿科PKU患者的基因编辑候选药物HMI-103的1/2期剂量递增临床试验[23] - 公司计划在2021年公布成人苯丙酮尿症（PKU）HMI-102的2期数据，并启动儿科PKU（HMI-103）和MPS II（HMI-203）的1/2期试验[40] - 针对Hunter综合征的候选药物HMI-203，公司已启动关键的IND支持性研究，并利用商业生产平台将生产规模扩大至500升，预计2021年启动1/2期剂量递增临床试验[103] 生产制造能力 - 公司拥有一个25,000平方英尺的GMP生产设施，目前内部运营着三个500升的生物反应器[25] - 公司已成功在2,000升生物反应器规模上为多个管线候选药物执行了生产平台[25] - 公司拥有一个25,000平方英尺的GMP生产设施，活性产能为1,500升，用于生产所有临床试验材料[46] - 公司已成功在2,000升生物反应器规模上执行了多个候选产品的生产平台[46] - 公司已建成一个25,000平方英尺的GMP生产设施，目前运行3个500升生物反应器，并成功为多个候选药物生产了500升规模的GMP材料[118] - 制造平台已扩展至2,000升生物反应器规模，以支持大规模生产[118] - 制造平台已成功执行超过450种不同构建体和超过550个独特载体批次[115] - 公司内部开发了45种分析方法来测试、监测和表征产品[116] 资金与财务 - 自2015年成立至财报发布时，公司通过IPO、后续公开发行、ATM销售协议等方式筹集了约5.39亿美元净收益[27] - 所筹资金包括来自前合作方的5000万美元（3500万美元预付款和1500万美元股权投资）以及辉瑞的6000万美元股权投资[27] 知识产权与专利 - 截至2020年12月31日，公司拥有或共同拥有16项美国授权专利、2项欧洲专利以及35项正在申请的美国和全球专利[129] - 公司从希望之城（COH）获得授权的专利组合包含11项美国授权专利、2项外国授权专利及14项待审申请，其中第一家族8项美国专利预计2031年到期，第二家族2项美国专利预计2035年到期，均可通过专利期限延长在美国最多延长5年[136] - 公司从加州理工学院（Caltech）获得共同授权的专利组合包含5项美国授权专利、1项欧洲授权专利、1项南非授权专利及21项待审申请，其中5项美国授权专利预计2034年到期[138] - 公司拥有1项美国注册商标、4项美国待审商标申请、17项全球注册商标以及5项外国待审商标申请[139] 合作与许可协议 - 公司与诺华（Novartis）的合作协议中，公司获得了3500万美元的首付款，诺华还以1500万美元购买了公司的B系列优先股[147] - 根据与诺华协议，公司有资格获得总计最高500万美元的开发候选物选择活动付款，以及最高2.65亿美元的里程碑付款，包括9000万美元开发里程碑、8500万美元监管里程碑和9000万美元商业里程碑[147] - 公司与诺华协议规定，公司有资格从诺华及其关联方的授权产品净销售额中获得分层特许权使用费，费率从中等个位数到较低的两位数百分比不等[147] - 根据与加州理工学院（Caltech）的协议，公司支付了10万美元的初始许可费，并需为第一个授权产品支付最高720万美元的里程碑付款[151] - 与加州理工学院协议规定，公司需支付授权产品净销售额低个位数百分比的特许权使用费，以及许可收入中等到高个位数百分比的分成[151] - 公司与希望之城（COH）和加州理工学院（Caltech）的许可协议涉及向许可方发行公司普通股作为部分对价，其中向Caltech发行了101,405股[151] - 公司向COH支付了7.5万美元的初始许可费[154] - 公司向COH支付了450万美元，作为分许可收入的分成[154] - 公司需向COH支付年度许可维护费，以及最高320万美元的潜在里程碑付款[154] - 公司需支付低个位数百分比的许可产品或服务净销售额特许权使用费[154] - 公司需支付低两位数百分比的分许可收入分成[154] - 作为许可协议的部分对价，公司向COH发行了154,837股普通股[154] 目标疾病市场与竞争格局 - 公司领先产品HMI-102（用于成人PKU）和HMI-103（用于儿科PKU）已获得FDA和EMA的孤儿药认定，HMI-103的I/II期剂量递增临床试验预计于2021年启动[66] - 据估计，美国PKU发病率为1/12,707，每年约350例新病例，总患病率为16,500人；欧盟患病率估计为25,000人；全球患病率估计为50,000人，每年新增1,000至1,500例[68] - 一项针对PKU患者的回顾性研究显示，79%的青少年未达到推荐的苯丙氨酸水平，88%的成年人不再坚持苯丙氨酸限制饮食[69] - 一项针对152名PKU患者的五年回顾性图表审查显示，66%为经典型PKU，57%患者年龄大于18岁[71] - 现有疗法Kuvan（沙丙蝶呤二盐酸盐）2020年全球销售额为4.58亿美元[73] - 现有疗法Palynziq（聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶）2020年全球销售额为1.71亿美元[74] - 在美国，镰状细胞病影响超过100,000人，β地中海贫血影响超过1,000人[112] - 如果PKU疗法获批，可能与美国基因技术公司、BioMarin和Sangamo Therapeutics等公司竞争[121] - 如果Hunter综合征疗法获批，可能与Avrobio、Denali Therapeutics和REGENXBIO等公司的在研候选产品竞争[123] - 如果MLD疗法获批，可能与Orchard Therapeutics和/或武田的疗法竞争[124] 监管审批与政策 - FDA对生物制品（包括基因疗法）的审批流程广泛且耗时[157] - 生物制品许可申请（BLA）提交后，FDA有60天时间决定是否受理申请[159] - 优先审评的BLA目标审评时间为6个月，标准审评时间为10个月[170] - 在提交IND安全性报告时，公司必须在确定信息符合报告条件后15个日历日内提交[166] - 孤儿药资格认定适用于美国患者少于20万人的罕见病，或患者虽多于20万人但预期无法收回研发销售成本的疾病[176] - 获得孤儿药资格的产品，若为首个获批对应适应症，将享有7年市场独占期[177] - 罕见儿科疾病优先审评券计划授权截止日期为2024年9月30日[180] - 若药物在2024年10月1日前获罕见儿科疾病认定，其上市申请在2026年10月1日前获批仍可获优先审评券[180] - 快速通道资格认定申请，FDA需在收到请求后60天内做出决定[181] - 突破性疗法认定包含快速通道的所有特征，并提供更密集的FDA互动与指导[184] - 再生医学先进疗法（RMAT）资格认定适用于符合定义的再生医学疗法，旨在治疗严重疾病且有潜力解决未满足医疗需求[185] - 获批后，产品可能需进行上市后IV期研究，若未能证实临床获益，FDA可加速撤销批准[183] - 生物制品上市后需持续符合GMP要求，并可能接受FDA的突击检查[187] - 生物类似药需证明与原研药在安全性、纯度和效价上无临床意义差异，可互换性要求更严格[193] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》，生物类似药在参照药首次获FDA许可后4年内不得提交申请，12年内不得获批上市[194] - 儿科市场独占期可在现有独占期和专利期基础上延长6个月[195] - 品牌药制造商向医疗补助计划支付的返利最低水平从15.1%提高至23.1%[200] - 医疗保险覆盖缺口折扣计划要求制造商为适用品牌药提供70%的销售点折扣[200] - 医疗保险向医疗服务提供者的付款总额每年减少2%，该政策在2020年5月1日至2021年3月31日期间暂停执行[200] - 欧盟集中审批程序下，药品上市许可申请的评估最长时间为210天[214] - 在特殊情况下，欧盟药品管理局对上市许可申请进行加速审查的时间不超过150天[214] - 欧盟的药品上市许可初始有效期为5年，续期后可转为无限期，但基于药物警戒原因可再续期5年[215] - 生物类似药若被认定为“可互换”，其实际替代使用还受各州药房法约束，存在不确定性[194] - 《生物制品价格竞争与创新法案》的12年参照药独占期面临政府提案削减，且相关诉讼可能影响其条款，带来重大不确定性[196] 欧盟监管与市场独占性 - 欧盟新化学实体通常获得8年数据独占期[216] - 数据独占期后另有2年市场独占期，总计10年[216] - 若在前8年内获批具有显著临床益处的新适应症，独占期最长可延至11年[216] - 数据独占期内，监管机构不得引用创新者数据评估仿制药或生物类似药申请[216] - 市场独占期内可提交仿制药申请，但产品在独占期届满前不得上市[216] - 生物类似药需提供临床前或临床试验结果，EMA有具体数据要求指南[216] - 基因或细胞疗法等复杂生物制品目前尚无生物类似药获批指南[216] - EMA表示未来将根据科学知识和监管经验考虑复杂生物制品的生物类似药[216]