财务与融资活动 - 公司向新成立的AAV载体制造公司Oxford Biomedica Solutions LLC贡献了125名专家组成的制造团队、制造设施及设备，获得1.3亿美元首付款[32] - 公司自2015年成立以来，通过多种融资方式共筹集约7.21亿美元净收益[34] - 融资包括与牛津协议获得的1.3亿美元预付款，以及诺华生物医学研究所的5000万美元（含3500万预付款和1500万股权投资）[34] - 融资包括辉瑞公司通过私募配售进行的6000万美元股权投资[34] - 公司与牛津生物医学解决方案的交易完成，获得1.3亿美元现金，出售13万个单位[128] - 根据与加州理工学院的许可协议，公司支付了10万美元的初始许可费，并可能支付高达720万美元的里程碑付款，以及低个位数百分比的净销售额分成和中高个位数百分比的再许可收入分成[154] - 公司向加州理工学院发行了101,405股普通股作为许可协议的部分对价[154] - 根据与希望之城的许可协议，公司支付了7.5万美元的初始许可费和450万美元的再许可收入分成，并可能支付高达320万美元的潜在里程碑费用，以及低个位数百分比的净销售额分成和低两位数百分比的再许可收入分成[158] - 公司向希望之城发行了154,837股普通股作为许可协议的部分对价[158] 合作与股权结构 - Oxford Biomedica Solutions LLC由牛津生物医学公司投资5000万美元成立，公司持有其20%股权，牛津生物医学持有80%股权[32] - 交易后，公司持有牛津生物医学解决方案4.5万个单位，占完全稀释后股权权益的20%[128] - 牛津生物医学持有18万个单位，占完全稀释后股权权益的80%[128] - 公司与诺华的合作协议于2021年8月26日终止，公司重新获得了针对眼科靶点的全球独家权利[152] - 希望之城通知公司未能在截止日期前达成至少一项合作里程碑，导致在哺乳动物治疗领域外的独家许可自2021年9月20日起转为非独家[160] - 根据供应协议，公司有为期三年的某些年度最低采购承诺[130] 产品管线与研发进展 - 公司基因疗法HMI-102的1/2期临床试验剂量递增部分结果验证了其AAVHSC平台在肝脏中的效果[47] - 公司已启动针对儿科PKU的基因编辑候选药物HMI-103的1期临床试验[47] - 公司已启动针对MPS II（亨特综合征）的基因疗法候选药物HMI-203的1期临床试验[47] - 公司正在推进来自GTx-mAb平台、用于PNH的候选药物HMI-104的IND支持性研究[47] - 公司正在优化HMI-202载体，以寻求更好的MLD潜在治疗特性[47] - HMI-104被命名为PNH的临床开发候选药物，采用GTx-mAb平台实现一次性体内基因治疗[116] 临床试验状态与患者招募 - HMI-102的pheNIX试验因部分患者肝功能测试升高被FDA要求提供更多信息并修改临床风险缓解措施，目前处于临床搁置状态[23][24] - pheNIX试验Phase 2部分目前有15个活跃试验点，但受COVID-19影响，患者招募速度慢于预期[22] - HMI-103的pheEDIT Phase 1试验预计招募最多9名18-55岁经典型PKU患者，计划在2022年底提供试验更新[25] - HMI-203的juMPStart Phase 1试验预计招募最多9名18-30岁男性亨特综合征患者，计划在2022年底提供试验更新[27][28] - 针对成人PKU的pheNIX基因疗法试验（HMI-102）因需修改风险缓解措施而被置于临床搁置状态[48][49] - pheNIX试验扩展阶段选择了两个剂量：6E13 vg/kg 和 8E13 vg/kg[95] - pheEDIT试验预计招募最多9名18-55岁因PAH缺乏被诊断为PKU的患者[103] - juMPStart试验预计招募最多9名18-30岁被诊断为亨特综合征的男性患者[107] 临床前与临床数据结果 - HMI-103临床前研究中，单次静脉给药后在小鼠PKU模型中观察到苯丙氨酸降低持续至43周（研究结束）[26] - 公司已为HMI-202完成新药临床试验申请所需的研究，临床前数据显示单次静脉给药可穿过血脑和血神经屏障[31] - pheNIX试验剂量递增阶段有6名患者接受了HMI-102治疗，分为三个剂量组（低剂量组2人，中剂量组2人，高剂量组2人）[21] - 在剂量递增阶段，HMI-102在两个剂量下显示出苯丙氨酸显著降低、酪氨酸增加以及苯丙氨酸与酪氨酸比率降低[21] - 在非人灵长类动物研究中，测试的11种AAVHSC均能穿越血脑屏障和血神经屏障[47] - 在临床前研究中，单次静脉注射AAVHSC15-mF8-Luc后，小鼠肝脏中观察到高达2.8%的等位基因被编辑（平均0.8%，范围0.2-2.8%）[63] - 在给药470天后，治疗小鼠肝脏中的载体基因组水平平均为4.7 ± 2.7 载体基因组/等位基因[60] - AAVHSC15-mF8-Luc在肝脏中的荧光素酶表达比其他评估组织高100倍以上[60] - 在PAH缺陷小鼠模型中，单次静脉注射HMI-102使血清Phe水平持续降低长达48周[96] - 在PAH缺陷小鼠模型中，基线血清Phe水平约为1500微摩尔/升，而正常水平约为80微摩尔/升[96] - 在人体化肝脏小鼠模型中，HMI-103的靶向整合率为6%[100] - 在MLD小鼠模型中，单次静脉注射HMI-202在给药后52周减少了脊髓中LAMP-1的积累和大脑中的硫苷脂[115] - 在非人灵长类动物模型中，单次静脉注射HMI-202可穿越血脑屏障并在中枢神经系统达到治疗相关水平的ARSA活性[118] - HMI-102的I/II期临床试验包含三个剂量组：低剂量组（2E13 vg/kg，n=2）、中剂量组（6E13 vg/kg，n=2）和高剂量组（1E14 vg/kg，n=2）[88] - 中剂量组（Cohort 2）一名患者的平均血浆Phe较基线降低48.6%，Tyr增加81.1%，Phe/Tyr比值降低70.8%[90] - 中剂量组（Cohort 2）另一名患者的平均血浆Phe较基线增加13%，Tyr增加131.1%，Phe/Tyr比值降低45.5%[91] - 高剂量组（Cohort 3）一名患者（Patient 6）的平均血浆Phe较基线降低31.4%，Tyr增加40.3%，Phe/Tyr比值降低52.4%[93] - 患者膳食完整蛋白基线增加超过45.4%，膳食苯丙氨酸(Phe)增加41.8%[94] 技术平台与生产能力 - 公司拥有15种专有AAVHSC载体，可用于基因治疗或基因编辑[57] - 公司AAVHSC载体包装容量达4.7千碱基，据信可递送约85%的人类基因[55] - 公司开发的检测方法显示，在人类AAVS1基因座中，99.967%的插入（>220万次读取）发生在目标位点[68] - 公司已在2000升生物反应器规模上对多个候选产品执行了其生产平台[52] - 公司使用长达1600个碱基对的同源臂进行靶向，而基于CRISPR/Cas9的基因编辑通常使用少于30个碱基对的引导序列[55] - 公司于2022年1月宣布与牛津大学达成协议，建立一家新的AAV载体制造公司，相关交易于2022年3月10日完成[52] - 公司针对100名人类血清供体的研究表明，约80%的个体缺乏识别AAVHSCs的抗体[71] - 公司已成功执行超过550个独特的载体批次，测试了超过450种不同构建体[124] - 公司内部开发了45种分析方法来测试、监测和表征产品[125] - 公司认为其制造平台是核心竞争优势，支持从临床前到GMP的规模化生产[124] 知识产权与监管资质 - 公司专利组合包括从第三方获得许可的已授权专利和待批专利申请，截至2021年12月31日，拥有18项美国已授权专利、9项外国专利和52项在美国及国际待批的专利申请的独家或共同独家许可[140] - 公司拥有两个已注册商标和两个待批商标申请在美国，以及29个全球注册商标和14个待批外国商标申请[151] - 从希望之城获得许可的第一个专利家族包括9项美国专利，预计于2031年到期，可能通过专利期限延长在美国延长最多5年[148] - 从希望之城获得许可的第二个专利家族包括2项美国专利，预计于2035年到期，可能在美国及某些其他国家通过专利期限延长最多5年[148] - 再生医学先进疗法（RMAT）认定可带来与FDA更频繁的会议、滚动审评BLA的资格以及优先审评的资格[191][192] - 快速通道认定申请，FDA必须在收到申办方请求后60天内做出资格决定[188] - 突破性疗法认定包含快速通道计划的所有特点，并包括更深入的FDA互动和指导，以及高级管理层的参与承诺[189] - 孤儿药在美国的适用标准为患者人数少于200,000人[183] - 孤儿药获批后可获得为期7年的市场独占期[184] - 若获得儿科独占权，可在现有独占期和专利期基础上增加6个月的市场独占期[202] 市场与疾病流行病学 - 一项针对152名PKU患者的回顾性研究显示，66%的患者属于经典型PKU，57%的患者年龄≥18岁[81] - 目前PKU治疗药物Kuvan在2021年全球销售额约为2.86亿美元[83] - 目前PKU治疗药物Palynziq在2021年全球销售额约为2.37亿美元[84] - 美国PKU发病率估计为1/12,707，即每年约350例新病例，总患病人口约为16,500人[77] - 欧盟PKU患病人口估计为25,000人，全球估计患病人口为50,000人，每年新增1,000至1,500例[77] - 亨特综合征发病率约为每10万至17万男性中有1例，严重型患者预期寿命为10至20年[106] - 据信，达到正常水平10%至15%的酶活性可能具有治疗效果[113] - 镰状细胞病在美国影响超过10万名患者，β地中海贫血影响超过1000名患者[122] 商业化与运营计划 - 公司计划通过小型、有针对性的内部商业组织，将HMI-102（若获批）带给患者[50] 监管审批流程与要求 - FDA对BLA申请的受理审查期为提交后的60天[176] - 优先审评的BLA目标审评周期为6个月，标准审评为10个月[176] - 严重或意外不良事件的IND安全性报告需在15个日历日内提交[171] - 致命的或危及生命的意外疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[171] - 根据PREA法案，BLA需包含所有相关儿科亚群的安全性和有效性数据[174] - 小企业提交的首个人用药物申请可豁免申请费[175] - 被授予孤儿药认定的产品可豁免BLA用户费[175] - 罕见儿科疾病优先审评券计划允许审评券的转让和出售[185] - 罕见儿科疾病优先审评券计划授权截止日期为2024年9月30日，在此日期前获得认定的药物，若其上市申请在2026年10月1日前获批，则仍有资格获得审评券[187] - 根据《生物制品价格竞争与创新法案》，生物类似药上市申请需在参照产品首次获FDA许可4年后方可提交，且批准生效需等待12年（自参照产品首次许可日起）[201] - 生物制品若获得加速批准，FDA可能要求进行批准后的IV期临床研究以验证临床获益，未能完成可能导致产品被加速撤市[190] - 生物类似药需证明与参照产品在安全性、纯度和效价上无临床意义上的差异，可互换产品还需证明能产生相同的临床结果[200] - 公司仅可进行经FDA批准的、符合产品标签的安全、有效性、纯度和效价声明，推广超说明书用途可能面临警告信、纠正性广告及民事或刑事处罚[197] 市场准入与支付政策 - 根据《患者保护与平价医疗法案》，医疗保险对提供商的付款总额每年减少2%，该削减在2020年5月1日至2022年3月31日期间被暂停[207] - 品牌药制造商支付的医疗补助回扣最低水平从15.1%提高至23.1%[209] - 医疗补助管理式医疗机构支付的药品需收取回扣[209] - 制造商需参与覆盖缺口折扣计划，为符合条件的受益人提供适用品牌药协商价格70%的现场折扣[209] - 向特定联邦政府项目销售“品牌处方药”需缴纳不可抵扣的年费[209] 数据保护与合规 - 违反GDPR可能面临最高2000万欧元或公司全球年收入4%的罚款（以较高者为准）[208] - 违反英国GDPR可能面临最高2000万欧元（1750万英镑）或全球营业额4%的罚款（以较高者为准）[208]