临床管线产品情况 - 临床管线有六个潜在同类首创临床阶段候选产品，公司拥有或控制其中三个候选产品的所有商业权利[21] 新药研究申请计划 - 计划在2025年年中为IDE892提交新药研究申请，在2025年下半年为IDE034和IDE251提交新药研究申请[21] - 2024年12月公司宣布选定IDE892，计划2025年年中向FDA提交新药研究申请[113][114] - 2024年7月公司与Biocytogen达成协议，11月选定IDE034并行使选择权，预计2025年下半年向FDA提交新药研究申请，Biocytogen潜在里程碑付款总计4亿美元，包括最高1亿美元开发和监管里程碑付款，还有低至中个位数净销售额特许权使用费[115][117][118] - 2024年12月公司宣布选定IDE251，预计2025年下半年向FDA提交新药研究申请，乳腺癌8p11扩增患病率预计约15%，鳞状非小细胞肺癌预计为17.5%[119][121] - IDE849在小细胞肺癌1期试验中整体缓解率约73%，计划2025年上半年提交美国IND申请[86][87] 临床试验患者招募情况 - 截至2025年2月7日，darovasertib的IDE196 - 002试验已招募超230名患者[25] - 截至2024年12月31日，darovasertib的IDE196 - 009试验已招募95名患者[25] - 截至2025年2月7日，公司在潜在注册性2/3期临床试验IDE196 - 002中已招募超过230名患者[40] - 截至2024年12月31日，公司在2期临床试验IDE196 - 009中已招募95名患者[43] - 截至2024年12月31日，评估达罗塞替尼单药新辅助和辅助治疗原发性葡萄膜黑色素瘤（UM）的2期临床试验已入组95名患者[62] 临床试验数据预期 - 预计在2025年底前获得darovasertib和crizotinib组合疗法在一线HLA - A2阴性葡萄膜黑色素瘤患者中的中位无进展生存期数据[25] - 预计在2025年从IDE196 - 001试验的约40名一线葡萄膜黑色素瘤患者中获得中位总生存期数据[25] 新辅助葡萄膜黑色素瘤试验安排 - 预计约400名患者将被随机分配到darovasertib治疗组或对照组进行新辅助葡萄膜黑色素瘤试验[25] - 潜在3期新辅助UM注册试验预计约400名患者随机分组，预计2025年上半年启动[65][67] - 新辅助UM注册试验中，眼内近距离放射治疗UM患者主要终点为视力丧失时间，眼球摘除UM患者主要终点为眼球保留率，目标是眼球保留率下限超过10%（95%置信区间）[66] - 公司计划2025年上半年启动达罗伐替尼新辅助葡萄膜黑色素瘤3期潜在注册临床试验[134] 授权与里程碑付款情况 - 恒瑞医药将因IDE849授权获得总计10.45亿美元的前期和里程碑付款，包括7500万美元前期费用[28] - 公司因IDE275（GSK959）的IND获批在2024年10月获得700万美元里程碑付款，2023年10月曾获得300万美元里程碑付款，1期临床剂量扩展启动时还有可能获得最高1000万美元里程碑付款[32] - 公司在2023年8月因FDA接受IDE705（GSK101）的IND获得700万美元付款，2022年8月曾从GSK获得300万美元临床前开发里程碑付款，1期临床剂量扩展启动时还有可能获得1000万美元里程碑付款[36] - 公司为IDE034向百奥赛图支付了总计650万美元的前期费用和期权行使费用，百奥赛图有资格获得总计4.065亿美元的潜在前期、期权行使和里程碑付款[36] - 恒瑞医药根据许可协议可获总计10.45亿美元的前期和里程碑付款，包括7500万美元前期费用[88] - IDE275获IND批准，GSK负责80%全球研发成本，公司有潜力获得最高4850万美元里程碑付款及销售分成[93][94] - 2023年4月公司需向CRT支付75万英镑里程碑付款，后续特定开发和监管批准事件最高还需支付1875万英镑[104] - IDE705（GSK101）一期临床剂量扩展启动公司有望获1000万美元里程碑付款，2023年8月获FDA新药研究申请受理已赚得700万美元，2022年8月获临床前开发300万美元里程碑付款，后期开发和监管里程碑最高可赚4.65亿美元，商业化后可获最高4.75亿美元商业里程碑付款及全球净销售额高个位数至接近两位数百分比特许权使用费[111][112] - 公司与诺华签订独家许可协议，支付250万美元预付款并发行263,615股B系列可赎回可转换优先股，临床和监管里程碑付款最高达900万美元，商业销售里程碑付款最高达2000万美元，按年全球净销售额支付中至高个位数分层特许权使用费[176] - 公司与GSK签订合作协议，2020年7月31日GSK支付1亿美元，截至2024年12月31日，GSK因特定里程碑支付2000万美元[192] - 公司在Pol Theta项目中，每个产品有望获得最高4.85亿美元开发和监管里程碑付款、最高4.75亿美元商业里程碑付款，以及高个位数至接近两位数百分比的全球净销售额分层特许权使用费[194][195] - 2022年6月提名Pol Theta Helicase Inhibitor开发候选药物，8月实现初始临床前开发里程碑获300万美元付款，2023年8月IND获批获700万美元付款[196] - 公司在1期临床剂量扩展启动时有望获得额外1000万美元开发里程碑付款，还可能获得高达4.65亿美元的后期开发和监管里程碑付款[197,200] - 与GSK合作的WRN项目，公司承担20%、GSK承担80%的全球研发成本，成本分摊比例将根据产品全球商业化推出后3年和6年的美国与全球利润实际比例调整[198] - 每个WRN产品，公司最多可获得4.85亿美元开发里程碑付款和4.75亿美元商业里程碑付款，有权获得美国净利润的50%和全球非美国净销售额的分级特许权使用费[199] - 2023年10月，公司从GSK获得300万美元里程碑付款；2024年10月，获得700万美元里程碑付款[200] - 与Biocytogen的协议，公司支付最多650万美元的前期和行使费用，Biocytogen最多可获得4亿美元里程碑付款，包括最多1亿美元的开发和监管里程碑付款[205,206] - 与Hengrui Pharma的协议，Hengrui Pharma最多可获得10.45亿美元的前期和里程碑付款，包括7500万美元前期费用和最多2亿美元的开发和监管里程碑付款[209] 临床试验进展与结果 - 2024年10月报告IDE397和Trodelvy组合疗法在MTAP缺失的尿路上皮癌患者中，ctDNA减少超95% [28] - IDE705（GSK101）的GSK赞助的1期剂量递增研究正在进行患者招募[31] - 恒瑞医药正在中国开展IDE849针对小细胞肺癌的1期试验，11例可评估患者中8例达到部分缓解[32] - 截至2024年5月14日，在研究者发起的2期试验中，12例计划眼球摘除的患者中75%（9例）确认保留了眼睛，约67%（8例）观察到肿瘤缩小超过30%，12例患者的中位肿瘤缩小约47%，20%的患者报告至少有一次3级药物相关不良事件[45] - 在2期公司发起的试验和研究者发起的试验中，约59%（29/49）的可评估患者眼部肿瘤缩小大于等于20%，约49%（24/49）的患者眼部肿瘤缩小大于等于30%，眼球摘除患者的眼球保留率约为61%，38例患者中11%的患者经历了3级或更高级别的不良事件，5%的患者经历了严重不良事件，停药率为3%[47] - 达罗塞替尼2/3期临床试验2期部分约230名患者按2:1随机分组，3期部分补充约120名患者按相同比例随机分组[52][53] - IDE397的1/2期临床试验中，18名可评估的MTAP缺失患者在30mg每日一次剂量下总体缓解率约39%，疾病控制率94%，ctDNA分子缓解率81%[72] - IDE397在30mg每日一次剂量下约5.6%的患者出现3级或更高药物相关不良事件，无药物相关严重不良事件[73] - IDE397在MTAP缺失患者中整体缓解率约33%，疾病控制率93%，ctDNA MR率81%，其中约33%患者ctDNA降低超90%[74] - 30mg QD剂量下约18%患者出现3级或以上药物相关不良事件，无药物相关严重不良事件和导致停药的不良事件[75] - 与吉利德合作评估IDE397和Trodelvy组合疗法，首名患者于2024年6月给药，目标2025年第一季度进行1/2期扩展[77][78] - 与安进终止IDE397和AMG 193临床联合研究，不进行剂量扩展[80] - 目标2025年下半年开展IDE397和IDE892在MTAP缺失NSCLC中的临床联合治疗[81] - IDE161获FDA快速通道认定，与默克合作评估其与KEYTRUDA的联合疗法，目标2025年在子宫内膜癌进行1期扩展[98][100][101] 疾病相关数据 - 葡萄膜黑色素瘤潜在可治疗患者群体估计在美国和欧洲每年约有4500例，（新）辅助葡萄膜黑色素瘤在北美、欧洲和澳大利亚每年潜在发病约12000例[49] - 超过90%的葡萄膜黑色素瘤患者肿瘤携带GNAQ或GNA11突变，原发性葡萄膜黑色素瘤患者和HLA - A2(-)转移性葡萄膜黑色素瘤患者合计约占所有眼黑色素瘤患者的85%[48] - 葡萄膜黑色素瘤（MUM）患者中已知HLA - A*02:01状态的约70%为HLA - A2(-)，单药治疗子集149人中有102人（68%），联合治疗子集118人中有81人（69%）[56] - 甲基硫代腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失在人类实体瘤中的患病率约为15%[68] - MTAP缺失在NSCLC中患病率超15%，在UC中超25%，美国NSCLC和UC的MTAP缺失年发病率约48000例[82] 药物专利情况 - 截至2025年1月26日，公司拥有或独家许可约59个不同专利家族，包括约18项已授权美国专利、约35项待决美国申请、22项PCT待决申请、55项已授权外国专利和约203项约50个外国司法管辖区的待决外国申请，专利到期日为2035 - 2045年[154] - 截至2025年1月26日，PKC项目拥有或独家许可约6项已授权美国专利、约33项已授权外国专利、约9项待决美国申请、约4项PCT待决申请和约33项约18个外国司法管辖区的待决申请，专利到期日为2035 - 2045年[155][156] - 截至2025年1月26日，MAT2A项目拥有约4项已授权美国专利、约4项已授权外国专利、约8项待决美国申请、约5项PCT待决申请和约50项约28个外国司法管辖区的待决申请，专利到期日为2039 - 2044年[157] - 截至2025年1月26日，PARG项目拥有或独家许可约3项已授权美国专利、约14项已授权外国专利、约3项待决美国申请和约61项约37个外国司法管辖区的待决申请，专利到期日为2035 - 2044年[158] 产品商业权利情况 - 公司拥有darovasertib、IDE397和IDE161三个临床阶段项目的所有商业权利，并为这些项目建立了战略关系[161] - 2024年，公司与Biocytogen和Hengrui Pharma签订两项ADC许可协议，获得IDE034全球商业权利和IDE849大中华区以外的开发和商业权利[163] - 公司目前拥有darovasertib、IDE397和IDE161的全球商业化权利，以及IDE849在大中华区以外的所有商业权利[211] 竞争对手情况 - darovasertib在实体肿瘤PKC靶点上暂无临床阶段竞品，Exscientia在炎症疾病开展PKC theta抑制剂1期研究，Varsity Pharma在CLL进行PKC抑制剂临床前评估[142] - IDE397有Servier、Insilico Medicine和Beigene等公司的小分子MAT2A抑制剂处于1期试验，还有多家公司处于临床前开发[143] - IDE849的竞争对手包括开发DLL3靶向疗法的公司，如Amgen的Tarlatamab获FDA加速批准，Boehringer Ingelheim和Daiichi Sankyo处于2期研究[144] - IDE161有858 Therapeutics开展小分子PARG抑制剂1期试验，Danatlas和Evopoint分别于2024年8月和12月获得IND批准，还有多家公司进行临床前研究[145] 合作协议情况 - 公司与辉瑞签订多项临床试验合作与供应协议，辉瑞为多项试验免费或按约定成本提供crizotinib[167][168][169][170][171][172] - 公司与安进的IDE397和AMG 193临床联合研究于2025年2月终止，不再进行剂量扩展[178] - 公司与吉利德签订合作协议，吉利德为部分试验免费提供Trodelvy，双方联合拥有临床数据和相关发明[179][180] - 公司与默克签订协议，默克为试验免费提供KEYTRUDA，双方联合拥有临床数据[181] - 公司与Cancer Research UK和曼彻斯特大学签订协议，行使独家选择权支付25万英镑，后续开发和监管批准事件付款最高达1950万英镑，支付低个位数分层特许权使用费等[185][188] 公司平台与地位情况 - 公司药物发现平台的INQUIRE™化学库有超20万种化合物[126][132] - DECIPHER 1.0库可评估约5万种DDR途径相关药物靶点独立基因敲除组合[127] - 2024年6月公司获欧洲药品管理局中小企业地位[129] 公司商业化与制造计划 - 公司计划建立自己的销售团队，在美国、欧洲和其他选定国家商业化产品，也可能与第三方达成分销和营销安排[212] - 公司目前依赖第三方制造产品候选物和生物标志物诊断试剂，计划与合同制造组织建立协议[213,214] 法规相关情况 - 在美国，新药必须通过FDA的NDA程序批准才能合法销售，不遵守相关要求可能面临制裁[217,218] 药物称号与指定情况 - 2022年4月，FDA授予达罗塞替尼在葡萄膜黑色素瘤