各产品临床试验进展 - 2024年第四季度，ENCORE试验完成425名患者的入组，预计2026年第一季度公布顶线数据，2026年末提交ARIKEYCE用于所有MAC肺病患者的美国补充新药申请[19] - 2024年5月，ASPEN试验公布积极顶线结果，brensocatib两个剂量强度均显著降低经裁定的肺部急性加重年化率；2025年2月，brensocatib用于支气管扩张症患者的新药申请获FDA受理并获优先审评，PDUFA目标行动日期为2025年8月12日，预计2025年第三季度在美国上市，2026年在欧洲和日本上市[23] - 2023年第四季度启动brensocatib用于CRSsNP患者的2b期BiRCh试验，预计2025年底前公布顶线数据；2024年12月启动brensocatib用于HS患者的2b期CEDAR试验[23] - 2024年5月公布TPIP用于PH - ILD患者的2a期研究顶线安全性数据和某些探索性疗效终点，预计2025年下半年启动3期研究；2024年第四季度完成TPIP用于PAH患者的2b期研究入组，共102名患者，预计2025年年中公布顶线结果[23] - 2024年第四季度，INS1201的研究性新药申请获FDA批准，预计2025年上半年启动针对DMD患者的临床试验[21] - ENCORE研究于2024年第四季度完成425名患者入组，预计2026年第一季度公布topline数据[43] - 2024年第四季度公司INS1201的IND申请获FDA批准，预计2025年上半年启动DMD临床试验[69] ARIKAYCE产品获批及市场情况 - ARIKAYCE于2018年9月获美国加速批准，用于治疗难治性MAC肺病；2020年10月获欧洲批准，用于治疗特定成人NTM肺部感染；2021年3月获日本批准，用于治疗特定NTM肺病患者[17][25] - FDA授予ARIKAYCE孤儿药和合格传染病产品（QIDP）指定，该适应症共获12年exclusivity[26] - ARIKAYCE被纳入NTM肺病国际治疗指南，美国胸科学会等组织强烈推荐其用于特定成人患者[27] - 2020年10月，FDA批准ARIKAYCE补充新药申请，增加了培养转化持久性和可持续性的重要疗效数据[28] - ARIKAYCE在法国、比利时、荷兰、英国和爱尔兰可获国家报销；德国自2022年9月起从其他欧盟国家进口供药；意大利可在C类下由医生处方使用，价格由公司设定，资金由当地商定[31] - 美国、欧洲5国和日本确诊MAC肺病患者估计分别为95,000 - 115,000、14,000、125,000 - 145,000人，难治性MAC肺病患者估计分别为12,000 - 17,000、1,400、15,000 - 18,000人[45] ARIKAYCE相关研究数据 - CONVERT研究中，接受ARI - KAYCE加GBT治疗且在第6个月实现痰培养转化的患者中，63.1%（41/65）在停止所有治疗3个月后仍保持持久的培养转化，而仅接受GBT治疗的患者为0%（0/10）[33] - 312研究中，在CONVERT研究中仅接受GBT治疗的患者有28.4%（19/67），接受ARI - KAYCE加GBT治疗的患者有12.3%（7/57），在接受ARI - KAYCE加GBT治疗的第6个月实现培养转化[35] - ARISE研究中，ARI - KAYCE治疗组43.8%的患者QOL - B呼吸评分改善超过14.8，对照组为33.3%；第7个月ARI - KAYCE组培养转化率为78.8%，对照组为47.1%[37] - ARISE研究中，ARI - KAYCE组第6个月培养转化率为80.6%，对照组为63.9%；在第6个月实现培养转化的患者中，ARI - KAYCE组在第1个月实现首次阴性培养的比例为74.3%，对照组为46.7%[39] - ARISE研究中，ARI - KAYCE组停药率为22.9%，对照组为7.8%；研究完成率ARI - KAYCE组为91.7%，对照组为94.1%[41] brensocatib相关研究数据 - WILLOW研究中，brensocatib 10mg和25mg剂量组与安慰剂组相比，在24周治疗期内首次肺部恶化时间达到主要终点（p分别为0.027、0.044），10mg组恶化风险降低42%，25mg组降低38%[52] - WILLOW研究中，brensocatib 10mg和25mg组与安慰剂组相比，治疗导致的不良事件停药率分别为7.4%、6.7%，安慰剂组为10.6%[53] - ASPEN研究于2020年12月开始，主要终点是52周治疗期内判定的肺部恶化率[54] - ASPEN试验有391个活跃站点分布在35个国家，纳入1680名成年患者和41名青少年患者[55][56] - 布伦索卡替10mg和25mg对比安慰剂，年化PE发生率分别降低21.1%（p = 0.0019）和19.4%（p = 0.00）[58] 产品市场潜力预估 - 预计布伦索卡替在美国、欧洲5国和日本上市时，可治疗的支气管扩张症患者分别约为50万、60万和15万[62] - 预计TPIP在美国、欧洲5国和日本上市时，可治疗的PH - ILD患者分别约为5万、6.5万和2万，PAH患者分别约为3.5万、4万和1.5万[68] 公司资金相关情况 - 2019年8月公司获FDA 180万美元开发赠款用于PRO工具开发[59] - 增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资约为1.16亿美元[75] - 公司与PPD签订的临床开发服务项目附录总成本为4.989亿美元[91] - 公司因FDA受理NDA及后续FDA和EMA批准ARIKAYCE，分别向PARI支付100万欧元、150万欧元和50万欧元的里程碑付款[96] - PARI有权按许可协议获得ARIKAYCE全球年度净销售额的中个位数版税[96] - 公司与Resilience签订的合同规定，每年为商业ARIKAYCE批次生产和某些制造活动支付至少600万美元（考虑通胀因素）[99] - 公司与Patheon等相关方增加ARIKAYCE长期生产能力的总投资估计约为1.16亿美元[101] - 公司2004年和2009年获囊性纤维化基金会治疗公司170万美元和220万美元研究资金，因ARIKAYCE获批需向其支付总计1340万美元里程碑付款，截至2024年12月31日已支付1040万美元，还支付了170万美元额外全球销售里程碑付款[102] - 公司与阿斯利康的许可协议中，2016年支付3000万美元预付款，2020年和2024年分别产生1250万美元里程碑付款义务，FDA批准NDA后还需支付3000万美元，后续达成监管备案里程碑最多再支付3000万美元，开发第二个适应症最多支付4250万美元，产品年净销售额达10亿美元需额外支付3500万美元，并按高个位数至中两位数支付分层特许权使用费[103] 公司协议相关情况 - 公司与PARI的商业化协议初始期限为15年，始于2018年10月，可延长5年[98] - 公司与Resilience的合同初始期限为5年，始于2018年10月，自动续期2年[99] - 2020年3月阿斯利康行使首个选择权负责布伦索卡替慢性阻塞性肺疾病或哮喘适应症2b期临床试验前开发，2024年3月行使第二个选择权但未达成进一步开发和商业化协议，公司保留除该适应症外全球开发和商业化权利[104] - 2024年1月公司与Patheon Inc.达成布伦索卡替制造和供应协议，协议有固定初始期限，可因特定情况终止[105] - 2024年9月公司与Esteve达成布伦索卡替活性药物成分制造和供应协议，初始期限三年，可按12个月续期，可因特定情况终止[107] ARIKAYCE孤儿药指定情况 - 美国FDA指定ARIKAYCE为治疗非结核分枝杆菌感染、铜绿假单胞菌支气管扩张症或其他易感微生物病原体、囊性纤维化患者支气管肺铜绿假单胞菌感染的孤儿药，后两项指定于2023年8月应公司要求撤回[112][113] - 美国孤儿药指定可获开发激励，首个获FDA批准的孤儿药适应症有七年独家营销期[114] - 欧盟EMA授予ARIKAYCE治疗非结核分枝杆菌肺病的孤儿药营销授权，有十年孤儿药独家销售期，可延长两年或缩短至六年[117] - 日本厚生劳动省授予孤儿药指定需满足目标患者少于5万人等条件，ARIKAYCE因日本非结核分枝杆菌患者估计超5万人未获指定[120] 药品监管政策 - 新药临床试验分三个阶段，Phase 1受试者通常20 - 100人，Phase 2受试者通常达数百人，Phase 3受试者通常数百到数千人[125][126] - IND提交后30天若无问题自动生效，若FDA有疑虑会暂停试验[122] - 临床研究进展报告至少每年提交给FDA一次，特定不良事件有更频繁报告要求[123] - FDA收到NDA或BLA后60天决定是否受理申请[128] - FDA当前绩效目标是在60天受理审查期结束后，10个月内完成90%标准（非优先）NDA和BLA审查，6个月内完成优先NDA和BLA审查（新分子实体NDA和原始BLA提交情况）；非新分子实体NDA/BLAs，标准（非优先）10个月内完成90%审查，优先6个月内完成审查[130] - 加速批准药物需进行上市后临床研究，若未验证临床获益或未尽职开展研究，FDA可撤销批准[133] - 快速通道指定申请，FDA需在收到请求60天内回复[135] - 优先审查申请，FDA需在收到请求60天内回复，获批后审查时间从标准10个月缩短至6个月[136] - 突破性疗法指定申请，FDA需在收到请求60天内回复[137] - 符合条件的抗菌或抗真菌药物可申请QIDP指定，获批后可能获得优先审查、快速通道指定和市场独占权[138] - 美国药品专利获批后可获最长5年专利期限延长，总期限不超14年[140] - 美国首个获批新化学实体（NCE）新药申请的申请人可获5年非专利独占期，4年后含专利无效或不侵权证明可提交仿制药申请[142] - 含已获批活性成分且有新临床研究报告的药品可获3年非专利独占期[143] - QIDP指定产品可获其他非专利独占期5年延长，孤儿药和QIDP指定同一适应症药物可能有12年独占期[145] - 生物制品参考产品自首次许可起，4年内FDA不接受生物类似药申请，12年内不批准申请[147] - 2024年1月FDA修订QSR为QMSR，2026年1月2日生效[151] - 美国临床试验结果披露可因产品首次获批或新适应症获批延迟最多2年[159] - 药品获批后有广告、促销、不良事件报告等多项后续监管要求，还有年度用户费用要求[160] - 药品只能按获批适应症和标签销售，部分变更需提交新申请或补充申请获批[165] - 欧盟药品获批可通过集中、分散或国家程序，集中程序适用于特定生物技术药品或孤儿药，获批后授权在所有欧盟成员国有效[168] - 集中审批程序中CHMP需在210天内对有效申请给出意见，加速评估可将审查时间从210天减至150天[169][171] - 有条件上市许可有效期为1年，可续签直至持有人提供完整数据包；特殊情况下的上市许可有效期不定，但条件需每年重新评估[174][175] - 含新活性物质的获批药物有8年数据独占期，之后还有2 - 3年市场保护期，共10 - 11年防止仿制药竞争[176] - 2021年5月26日起欧盟医疗器械需符合MDR要求才能加贴CE标志，高风险医疗器械旧证书有效期至2027年12月31日，其他至2028年12月31日[179] - 日本PMDA标准审查目标周期为12个月，优先审查为9个月，获批后60 - 90天内确定报销价格[185] - 美国PREA要求某些申请需含儿科数据，BPCA激励儿科研究，符合条件可获6个月儿科独占期[187] - 欧盟新药成人用药也需在儿童中测试，通过实施PIP进行，孤儿药完成PIP可将市场独占期从10年延长至12年[188] 公司员工情况 - 截至2024年12月31日，公司共有1271名全职员工，其中美国1007人、欧洲153人、日本111人；研究等部门579人、技术运营等部门89人、行政职能部门210人、商业活动部门393人，预计2025年增加员工数量[202] - 2024年公司员工资源组增加两个，还聘请了可持续发展总监，发布了第二份责任报告[207][208] 药品报销及定价政策 - 在美国，公司需向州医疗补助机构支付回扣，与多个联邦机构及指定医院签订低价销售合同，否则可能面临不利后果[195] - 2022年8月，美国签署《降低通胀法案》，允许医保谈判特定药物价格，要求制造商支付回扣，可能影响公司药物报销和定价[197] - 在日本，药品获制造/营销批准后，若申请人无异议，60 - 90天内纳入药品价格清单，厚生劳动省每年更新清单[199] - 欧盟部分国家允许在严格监管的早期获取计划中供应或使用未授权药品，部分提供报销[191] - 私人医疗支付方通过多种机制控制成本和影响药品定价，设定报销标准[196] 公司面临的法律及监管环境 - 公司产品在其他司法管辖区开展临床研究或营销需获当地监管机构批准，审批要求和流程因国家而异[190] - 美国和其他多数司法管辖区有众多医疗相关法律，适用于制药公司[200] - 欧盟成员国和日本通过法律或行业行为准则对制药公司设置类似限制[201] 公司面临的风险 - 公司前景高度依赖唯一获批产品ARIKAYCE，若无法成功营销、商业化或维持其批准，业务、财务状况等将受重大不利影响[216] - 公司可能无法获得brensocatib、TPIP等产品候选药物的监管批准，尤其是brensocatib在美国的批准失败可能产生重大不利影响[216] - ARIKAYCE的商业成功取决于医疗界的市场接受度，获批的brensocatib、TPIP等产品候选药物也类似[216] - 公司通过加速审批程序在美国获得ARIKAYCE的监管批准，全面批准取决于确认性上市后临床试验的成功及时完成[216] - 若无法从政府或第三方支付方获得或维持ARIKAYCE等产品的足够报销，或无法获得或维持可接受价格，创收和盈利前景将受重大不利