公司财务与运营基础情况 - 截至2024年12月31日的合并财务报表是在假设公司未来十二个月持续经营的基础上编制的[13] - 公司作为肿瘤学公司运营历史有限，无获批商业销售产品，无重要收入来源，可能永远无法产生可观收入[13] - 公司曾发现内部控制存在重大缺陷[13] - 2022年前公司未开展针对癌症诊断、治疗或预防的研发活动，且无法保证未来能成功开展[13] - 2024年和2023年12月31日止年度，公司研发费用分别约为1200万美元和1430万美元[126] - 2024年全年，公司经营活动净现金使用约1690万美元，截至2024年12月31日，现金及现金等价物为1160万美元[190] - 截至2024年12月31日，公司累计亏损约3.35亿美元[190] - 公司预计现有现金能够支持运营至2025年第三季度，但不足以支持未来12个月的运营[188][190] - 公司承担VCN购买协议相关义务，承担240万美元负债，并承诺在约2780万美元预算内资助VCN - 01和OV管道项目研发，截至2024年12月31日还剩500万美元[191] - 公司作为肿瘤公司运营历史有限，无获批商业销售产品，无重要收入来源，近期也不期望产生收入[197] - 截至2025年3月4日，公司已发行2782449股普通股，授权发行3.5亿股普通股，若全部发行将稀释股东所有权[203] - 2023年和2024年前三季度，公司在某些财务报表领域和涉及复杂会计及相关披露要求的异常交易上，未维持有效审查控制[202] - 公司在支持会计和财务报告流程的某些关键信息系统中，未维持有效的信息技术一般控制，包括用户访问、程序变更管理和职责分离[202] - 公司预计未来继续产生重大运营和资本支出，费用将大幅增加，可能出现负现金流，需筹集额外资金或产生大量收入以实现并维持盈利[191][193] - 公司现有产品候选均处于不同开发阶段，需大量临床评估、监管审查和批准、营销努力及投资，可能多年无法产生收入[198] - 公司已确定过去内部控制存在重大缺陷，虽截至2024年12月31日已整改，但无法保证未来不再出现[202] - 公司未来寻求筹集额外资金，若通过发行股权或债务证券，会稀释现有股东所有权，还可能施加运营限制[203] - 公司季度和年度经营业绩未来可能大幅波动，难以预测，原因包括里程碑付款、合作协议、制造和临床试验费用、股票奖励费用等[206] 公司反向股票分割情况 - 2018年8月10日，公司进行了1比35的反向股票拆分；2022年7月15日，进行了1比10的反向股票拆分；2024年8月26日，进行了1比25的反向股票拆分[181] 产品VCN - 01基本信息 - 公司首个产品候选药物VCN - 01是临床阶段的溶瘤人腺病毒，可单独或与其他癌症疗法联用治疗难治性癌症[29] - VCN - 01经基因改造，在野生型人腺病毒血清型5基因组上有四项独立基因修饰，能在肿瘤细胞中选择性复制并具有抗肿瘤活性[30] - VCN - 01旨在克服肿瘤基质屏障问题，表达透明质酸降解酶PH20透明质酸酶，降解肿瘤基质中的透明质酸[31] - VCN - 01拟用于治疗实体瘤，初始临床开发适应症为不可切除的转移性胰腺癌[32] 产品VCN - 01临床试验情况 - VCN - 01已在多项1期临床试验和2期VIRAGE试验中对142名患者进行给药[33] - 2019 - 2021年开展的VCN - 01瘤内注射1a期/概念验证试验，8例不可切除PDAC患者接受治疗，5/6患者注射病灶病情稳定[39] - 2022年公布的静脉注射VCN - 01 1期试验，确定II期推荐剂量，胰腺癌患者II、III部分总缓解率均为50%，III部分患者中位无进展生存期6.7个月，中位总生存期13.5个月[41][42][43] - 2023年1月VIRAGE 2b期临床试验开始给药，2024年9月完成92例可评估患者入组，预计2025年Q2公布topline数据[44][45] - 2024年1月独立数据监测委员会评估VIRAGE 2b期试验，无安全问题，重复全身给药可行[46] - 2024年5月展示VCN - 01与脂质体伊立替康联合治疗人胰腺癌异种移植小鼠增强抗肿瘤效果数据[48] - 2024年12月FDA建议VCN - 01开展与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇的独立3期研究[51] - 2025年2月EMA CHMP建议VCN - 01转移性PDAC的上市许可申请可由独立3期研究阳性结果支持[51] - 2017年第三季度，公司与西班牙巴塞罗那圣琼德迪乌医院达成临床试验协议，开展玻璃体内注射VCN - 01治疗视网膜母细胞瘤的1期试验，患者接受2次玻璃体内注射，剂量为2 x 10⁹ vp/眼（n = 1）或2 x 10¹⁰ vp/眼（n = 8），2024年4月23日宣布该研究取得积极顶线数据[55] - 2019年2月，公司与西班牙加泰罗尼亚肿瘤研究所达成临床试验协议，开展静脉注射VCN - 01联合度伐利尤单抗治疗复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的1期试验，2022年2月完成18名患者招募，2023年10月16日公布数据显示，共20名患者入组，中位既往治疗线数为4线，3.3×10¹² vp剂量的同期组总生存期为10.4个月，序贯组为15.5个月，1×10¹³ vp剂量的序贯组总生存期为17.3个月，11名（61.1%）患者存活超12个月，试验总体客观缓解率为5.5% [62][63] - 2021年7月，公司与宾夕法尼亚大学达成临床试验协议，开展VCN - 01联合huCART - meso细胞治疗胰腺癌和卵巢癌的1期试验，患者接受3.3x10¹²或1x10¹³ vp的VCN - 01单次静脉输注，14天后接受5x10⁷ huCART - meso细胞单次静脉输注，2024年10月16日公布结果显示，3.3x10¹²被确定为进一步开发的剂量，66.6%（4/6）可测量疾病患者接受VCN - 01后使用huCART - meso细胞治疗出现肿瘤缩小[65][67] - 2024年11月19日，研究人员通知公司不再继续当前临床试验，将专注于下一代间皮素特异性CAR - T的推进，未来可能评估其与VCN - 01的联合试验[68] - 2021年第二季度，公司与英国利兹大学达成临床试验协议，开展静脉注射VCN - 01治疗高级别脑肿瘤的1期试验，患者在手术前接受1x10¹³病毒颗粒的静脉注射，2023年1月9日宣布首位患者给药，招募正在进行中[69][71] - 高级别脑肿瘤试验中，肿瘤活检发现PDL1联合阳性评分（16/21；p = 0.013）和CD8 T细胞（12/21；p = 0.007）较基线增加，患者总生存期与第8天的联合阳性评分存在显著相关性（p = 0.005）[70] 产品VCN - 01相关称号与认定 - VCN - 01于2011年获欧洲孤儿药产品认定，2023年获FDA孤儿药认定，2024年获FDA快速通道认定[36][37][38] - 2022年2月，FDA授予VCN - 01治疗视网膜母细胞瘤的孤儿药称号[54] - 2024年7月30日，FDA授予VCN - 01治疗视网膜母细胞瘤的罕见儿科药物称号，若2026年9月30日前生物制品许可申请获批，公司可能获得优先审评券[59] - 2024年10月11日，欧盟委员会采纳欧洲药品管理局建议，授予VCN - 01治疗视网膜母细胞瘤的孤儿药产品称号[60] - 2011年5月EMA建议授予VCN - 01治疗胰腺癌孤儿药指定，6月欧盟委员会确认该指定[157] - 2024年10月欧盟委员会采纳EMA建议，授予VCN - 01治疗视网膜母细胞瘤孤儿药指定[158] 视网膜母细胞瘤与艰难梭菌感染相关情况 - 视网膜母细胞瘤发病率约为1/14,000 - 1/18,000活产新生儿，美国发病率为3.3/1,000,000，每年约200 - 300例儿童确诊[52] - 约20%的艰难梭菌感染（CDI）患者在1 - 3个月内复发，美国CDI粗发病率为每10万人121.2例（约50万患者），每年造成约50亿美元经济损失，多次复发患者死亡率高达39%[75][76] - 若不解决抗菌药物耐药性（AMR）问题，到2050年全球可能有1000万人死亡，经济损失高达100万亿美元[75] 产品SYN - 004临床试验情况 - SYN - 004（ribaxamase）1a期（40名参与者）和1b期（24名参与者）临床试验于2014年12月启动[78] - 两项2a期临床试验分别有10名和14名回肠造口术参与者，150mg剂量的SYN - 004（ribaxamase）能降解头孢曲松且不影响其血药浓度[79] - 2b期临床试验有412名患者（每组206人），SYN - 004（ribaxamase）组CDI发生率较安慰剂组降低71.4%（p值 = 0.045），治疗组与安慰剂组治愈率约94%，治疗突发不良事件发生率分别为40.8%和44.2%[80][81] - 公司获CDC 521,014美元合同，研究数据与SYN - 004（ribaxamase）作用模式一致[81] - 拟开展的3期临床试验预计招募约4000名患者，临床开发成本超8000万美元[82][83] - 2019年8月公司与华盛顿大学医学院达成协议，开展SYN - 004（ribaxamase）1b/2a期临床试验[87] - SYN - 004的1b/2a期临床试验为单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，最多招募36名可评估的异基因造血细胞移植成年受者，每日4次口服150mg[88] - 公司已完成该试验3个队列中的2个，DSMC审查结果积极，建议开展第3队列，但需获得赠款、找到被许可人或合作伙伴才会开始招募[89][91] 异基因造血细胞移植相关情况 - 约80 - 90%的异基因造血细胞移植（HCT）受者使用静脉注射β - 内酰胺类抗生素，CDI在HCT患者中发生率高达31%，急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率为30 - 60%[85][86] - 美国、欧洲、中国和日本每年分别约有8000、19800、12700和3500例异基因HCT手术，美国异基因HCT患者住院费用为18 - 30万美元，2014年全因成本超60万美元[86] 产品SYN - 020相关情况 - SYN - 020商业化关键障碍是生产成本高，市售IAP高达10000美元/克，公司技术可生产超3克/升，商业规模成本约几百美元/克[92] - SYN - 020的1a期单次递增剂量研究招募24名健康成年志愿者，分4个队列，单剂量5 - 150mg，安全性良好[93] - SYN - 020的1期多次递增剂量研究招募32名健康成年志愿者，分4个队列，每日2次口服5 - 75mg，持续14天，安全性数据积极[94] 产品VCN - 01联合用药情况 - VCN - 01与拓扑异构酶I抑制剂联用治疗人胰腺癌，毒性可耐受，疗效可能提高，VCN - 01剂量4x10¹⁰vp或脂质体伊立替康单药（10mg/kg和5mg/kg）可显著抑制肿瘤生长[99] 产品VCN - 11相关情况 - VCN - 11含白蛋白结合域，可逃避中和抗体，在肿瘤细胞中诱导的细胞毒性比正常细胞高450倍，在裸鼠和叙利亚仓鼠中显示低毒性，最大剂量分别为1.2x10¹¹vp/小鼠和7.5x10¹¹vp/仓鼠[101] 公司专利情况 - 公司拥有超175项美国和外国专利以及超60项美国和外国专利待批，VCN控制超50项美国和外国专利以及超15项美国和外国专利待批[103] - SYN - 004相关美国专利8,894,994和9,587,234专利期限至少到2031年，9,290,754等专利至少到2035年[104] - SYN - 020相关专利和专利申请预计2038 - 2040年到期，VCN - 01和白蛋白护盾项目相关美国专利10,316,065 2030年到期，其他获批后保护至2037年[105][106] 公司收购与合作协议情况 - 2022年3月10日公司完成对VCN Biosciences全部已发行股份收购，支付470万美元现金给Grifols Innovation，向其余卖方发行2639530股普通股，占2021年12月14日已发行普通股的19.99%[108] - 收购时公司承担VCN 240万美元负债，包括来自西班牙政府和加泰罗尼亚政府机构的贷款[111] - 公司需向Grifols支付多项里程碑付款，如VCN - 01 BLA获批PDAC或RB分别支付1600万美元等[110] - 2022年第四季度达到VCN - 01美国IND安全推进PDAC里程碑，支付300万美元；2023年第四季度达到VCN - 01美国首例患者给药PDAC里程碑，支付325万美元[110] - VCN与IDIBELL的技术转让协议规定，IDIBELL有权获得VCN使用许可技术所得收入的低个位数百分比特许权使用费[114] - VCN与ICO的营销许可协议规定，ICO有权获得特定分许可收入净值的低两位数百分比特许权使用费[115] - VCN与Sant Joan De Déu的合作和许可协议规定，若试验结果积极，VCN需向基金会支付50万欧元，关键研究试验结果完成后支付32万欧元[118] - 公司与华盛顿大学的临床试验协议规定，公司作为赞助商供应SYN - 004并补偿研究服务费用，预计约320万美元[120] 公司产品制造与供应链情况 - 公司依靠第三方制造临床和商业产品，已与CDMO签订合同提供临床用品[122] - 公司此前因新冠疫情供应链受影响导致制造延迟，未来供应链问题对临床试验的潜在影响未知[124] 公司