临床试验招募计划 - 公司计划在北美、欧洲和亚洲约95个临床地点招募125 - 140名患者进行REGAL研究，2024年3月宣布完成招募[20] - 3期REGAL临床试验预计招募125 - 140名患者（不包括中国大陆可能的20 - 25名患者），2024年3月宣布完成招募[64] 许可协议财务情况 - 截至2025年3月15日，公司从与3D Medicines的许可协议中获得了1050万美元的前期和里程碑付款，许可协议下还有1.915亿美元的潜在未来开发、监管和销售里程碑[21] - 2020年12月与3D Medicines签订独家许可协议，3D Medicines支付750万美元一次性前期现金付款，最高1.945亿美元里程碑付款，以及高个位数到低两位数的分级特许权使用费[147][148][149] - 截至2022年3月，公司因3D Medicines协议达到监管里程碑获得300万美元付款，协议下仍有1915万美元潜在未来里程碑付款[154] SLS009临床试验数据 - SLS009的1期剂量递增临床试验确定AML的2期推荐剂量为每周60mg，淋巴瘤为每周100mg[26] - 截至2024年12月随访，SLS009的2a期试验中45mg每周组可评估患者10人，总缓解率10%，中位总生存期5.1个月；60mg每周两次组可评估患者9人，总缓解率33%，中位总生存期3.9个月；30mg每周两次组可评估患者9人，总缓解率46%，中位总生存期7.7个月以上；总体可评估患者28人，总缓解率31%，中位总生存期5.1个月以上[29] - 截至2024年12月随访，SLS009扩展队列4和5中，9名可评估疗效的患者总缓解率为56%[31] - 2025年2月，公司宣布SLS009与zanubrutinib联合治疗的2a期研究数据积极，总缓解率为67%，是zanubrutinib单药预期总缓解率的两倍多[34] - 2024年4月19日数据截止时，30mg BIW队列总体缓解率达57%，远超20%的目标率[121] - 截至2024年5月25日，研究共纳入30例患者，45mg QW安全队列、60mg QW队列和30mg BIW队列分别为10例、9例和11例[123] - 截至2024年12月4日数据截止，30mg BIW队列中位总生存期超过7.7个月，预期通常为2.5个月[124] - 2025年2月公布的SLS009与zanubrutinib联合研究结果显示，总体缓解率为67%，超过zanubrutinib单药预期缓解率的两倍[128] - 6例非GCB DLBCL患者中，4例有客观缓解，1例病情稳定，疾病控制率为83%，总体缓解率为67%[130] 产品获得的指定与认定 - GPS在急性髓系白血病、恶性胸膜间皮瘤和多发性骨髓瘤中获得FDA孤儿药指定和欧洲药品管理局孤儿药认定，以及FDA快速通道指定[22][23] - 2024年10月，FDA授予GPS治疗小儿急性髓系白血病的罕见儿科疾病指定[23] - SLS009在急性髓系白血病和外周T细胞淋巴瘤中获得FDA孤儿药产品指定和快速通道指定，2024年6月和7月分别获得FDA治疗小儿急性淋巴细胞白血病和小儿急性髓系白血病的罕见儿科疾病指定，欧洲药品管理局也在相应时间授予其在急性髓系白血病和外周T细胞淋巴瘤的孤儿药认定[35] WT1蛋白表达情况 - WT1蛋白在约20种癌症类型中，至少在50%的肿瘤病理标本中可检测到，在众多血液系统恶性肿瘤和实体恶性肿瘤中大量表达[39] GPS早期临床试验数据 - 2018年GPS在MM的1期临床研究最终分析显示，12名可评估患者完成12次疫苗接种后，CD8+或CD4+对WT1衍生抗原全池混合物的反应频率为75%[46] AML市场规模与患者情况 - 2021年6月Delvelnsight报告预计，到2030年底AML全球市场规模达50.9亿美元，2018 - 2030年复合年增长率为21.85%[50] - 2022年美国每年新诊断AML患者约20050人，其中约36%（约7500人）最终接受二线治疗[50] - 欧盟主要市场（德国、法国、意大利和西班牙）二线治疗AML患者约6520人，日本约3482人[50] - 约50%二线治疗AML患者达到完全缓解（CR2），相关主要市场适合GPS治疗的患者约8750人[50] GPS临床试验进展 - GPS单药治疗的注册3期REGAL开放标签随机临床试验正在AML患者中进行[48] - GPS在中国的1期临床试验已完成入组，最终结果待公布[48] - GPS与抗PD - 1疗法pembrolizumab联合治疗卵巢癌的1/2期临床试验已完成并公布最终数据[48] 选择AML作为GPS主要适应症原因 - 公司选择AML作为GPS的主要适应症，因其可通过标准抗白血病治疗达到完全缓解状态[52] - AML复发/难治患者存在高度未满足的医疗需求，且缺乏有效的维持治疗[52] GPS治疗AML临床试验数据 - 初始试点临床试验中，9名初发急性髓系白血病（AML）成年患者经前期标准化疗达到首次完全缓解（CR1），给予GPS后中位总生存期（OS）至少35个月；60岁及以上患者（n = 5），从给予GPS起中位OS至少33个月，从初始诊断AML起约43个月，平均随访时间为诊断后30个月[55] - 8名接受免疫反应测试的患者中，7名（87.5%）表现出WT1特异性免疫反应[56] - 后续AML的2期临床试验中，22名初发AML成年患者经前期标准化疗达到CR1，多数患者接受1 - 4个周期巩固化疗，给予GPS后3年实际OS率达47.4%，超过历史数据20% - 25%的1.9 - 2.4倍[57] - 给予GPS使所有年龄段患者自初始AML诊断起中位OS有望超过67.6个月；60岁及以上13名患者亚组分析显示，自初始诊断起中位OS为35.3个月，相比历史数据9.5 - 16.8个月有2.25 - 3.75倍改善[58] - GPS在2期临床试验中使88%患者产生WT1特异性免疫反应，包括CD4和CD8 T细胞反应[59] - H. Lee Moffitt癌症中心及研究所的2期临床试验中，10名AML复发后达第二次完全缓解（CR2）患者给予GPS，中位随访19.3个月时，中位OS为16.3个月，而同期15名对照患者为5.4个月，差异有统计学意义（p = 0.0175）；中位随访30.8个月时，GPS治疗患者中位OS为21.0个月，对照患者为5.4个月，差异有统计学意义（p < 0.02）[60][61] GPS与默克合作临床试验情况 - 2018年12月公司与默克合作启动GPS联合帕博利珠单抗的1/2期临床试验，聚焦WT1阳性晚期癌症，主要研究2线或3线WT1 + 复发或难治性卵巢转移性癌症[71] - 2022年2月1日公司宣布研究完成入组[77] - 2022年11月10日公司报告17名可评估患者的确认性顶线数据[78] - 2023年11月公司在会议上公布16名患者的额外免疫生物学和临床数据，中位总生存期为18.4个月，中位无进展生存期为12周，总缓解率为6.3%，疾病控制率为50.1% [79] - 2023年6月公司报告研究的阳性顶线安全和疗效数据，接受联合治疗患者的中位总生存期为70.3周，所有患者的中位无进展生存期为11.9周，疾病控制率为30% [84] - 2023年12月公司报告阳性随访免疫反应和生存数据[86] GPS治疗其他癌症临床试验数据 - 一项2期临床试验中，GPS治疗的恶性胸膜间皮瘤患者中位总生存期为24.8个月，对照组为16.6个月[87] - 另一项2期临床试验中，GPS治疗的患者中位总生存期为22.8个月，对照组为18.3个月[83][87] - 10名可评估的多发性骨髓瘤患者中，60%以III期或IV期入组研究[88] - 对GPS无免疫反应患者的中位总生存期为9.0个月，有免疫反应患者为27.8个月，增加208.3% [88] - 对GPS有完全免疫反应的患者中，66.7%达到客观缓解，无免疫反应患者中为14.3% [88] - GPS治疗多发性骨髓瘤（MM）患者的中位无进展生存期（PFS）为23.6个月，较历史队列增加1.87倍，18个月PFS率增加1.34倍，91%患者产生T细胞反应，64%患者有针对多个WT1肽的免疫反应，75%患者有多功能跨表位T细胞反应[90] - GPS与nivolumab联合治疗WT1+复发性卵巢癌，意向治疗组11例可评估患者1年PFS为64%，接受至少3剂GPS联合nivolumab的患者1年PFS为70%，历史最佳标准治疗不超过50%[92] - GPS与nivolumab联合治疗研究中，11例患者中3例无疾病进展迹象，意向治疗患者估计2年PFS率为27.3%，接受超过2剂的患者约为30%，历史接受挽救化疗患者为3% - 10%[93] SLS009临床前研究优势 - SLS009在临床前研究中对CDK9的选择性高于美国血液癌症临床开发中的其他非口服CDK9抑制剂，能阻断更少激酶活性，安全性更好[96] - SLS009在多种癌细胞系中达到相同抑制效果所需浓度小于enitociclib（VIP152），在小鼠AML异种移植模型中肿瘤生长最低、杀癌效果最好，且毒性更低[97][98] - SLS009在不同癌细胞系中的IC50值：AML为4.8 - 33 nM，Lymphoma为10.6 - 77.9 nM，MM为33.6 - 151 nM，ALL为13.4 - 35.7 nM，CLL为25 nM，均低于enitociclib（VIP152）[99] SLS009药代动力学情况 - SLS009每周两次（BIW）给药，剂量在2.5 - 40 mg时，血浆浓度在输注结束时达峰值，暴露参数（Cmax和AUC）近似成比例增加；每周一次（QW）给药，剂量在30 - 60 mg时情况类似，且无明显药物积累[102] SLS009药效学情况 - SLS009在较高剂量水平下可降低评估CDK9抑制剂药效学的两个生物标志物MCL1和MYC水平，抑制癌症相关蛋白[105] SLS009治疗复发/难治性疾病情况 - SLS009在复发/难治性（r/r）AML患者中，1例实现完全缓解，4例骨髓原始细胞减少≥50%，包括曾接受venetoclax治疗的患者[108] - SLS009的1期剂量递增临床试验于2023年完成，确定推荐的2期剂量（RP2D）为AML 60 mg，淋巴瘤100 mg[109] - AML队列不同剂量水平下骨髓原始细胞减少比例分别为：9mg BIW为50.0%、15mg BIW为53.8%、30mg QW为57.1%、45mg QW为61.3%、60mg QW为77.3%[113] - 34例可评估的复发/难治性淋巴瘤患者中，5例（14.7%）实现临床缓解，肿瘤负担最多降低62%[113] - 另外7例患者（20.6%）病情稳定，总体疾病控制率为35.3%[113] SLS009其他临床前研究数据 - 2022年8月神经内分泌前列腺癌临床前体外研究显示，SLS009在纳摩尔浓度下对所选细胞系有显著抗肿瘤作用[131] - 2022年12月小细胞肺癌临床前体内研究显示，SLS009治疗组平均肿瘤生长较对照组降低40.4%，与olaparib联合治疗降低72.3%，olaparib单药治疗降低30.2%[131] - 2024年11月公司公布临床前研究数据，确定ASXL1突变是SLS009治疗实体癌的关键预测指标[132] - CRC MSI - H中，7/12（58%）的PDCs存在ASXL1突变，与预测频率约55%相符；NSCLC中，2/6（33%）的研究细胞系存在ASXL1突变，高于预测的2.6%[136] - 18个研究的实体癌细胞系中，9个有ASXL1突变，9个无突变作为对照；ASXL1突变细胞系中，6/9（67%）的实体癌细胞系SLS009疗效高（IC50 < 100 nM），非ASXL1突变癌细胞系中为0/9（0%）[136] PIVOT项目进展 - PIVOT项目的药代动力学和耐受性前两个阶段已成功完成，正在进行疗效的最后阶段，预计2025年上半年报告相关数据[140] 与MSK协议情况 - 2014年9月公司与MSK签订独家许可协议，截至2017年底MSK获得4846股普通股；自2015年起每年支付最低特许权使用费0.1百万美元，2016年起连续三年每年支付研究资金成本0.2百万美元[141][142] - 与MSK的协议中，若达到某些开发和商业里程碑，公司将支付高达1740万美元的里程碑付款，每个额外专利许可产品最高支付280万美元；商业销售时支付中个位数的分级特许权使用费；2018年底前需筹集2500万美元，已达成[143] - 2018年第四季度末达到临床开发里程碑，触发2019年第一季度支付0.5百万美元[143] 与3D Medicines协议纠纷 - 2023年12月公司对3D Medicines启动具有约束力的仲裁程序，涉及里程碑付款触发和支付以及未尽力开发GPS等问题[156] 与GenFleet协议情况 - 公司需向GenFleet支付1000万美元初始预付款，其中450万美元在协议生效日起30天内支付，550万美元在协议生效日第15个日历月的第一天支付[158] - 公司需向GenFleet支付最多4800万美元的开发和监管里程碑付款，以及最多9200万美元的特定净销售阈值里程碑付款[158] - 公司需根据CDK9许可产品在SLS009地区的年度净销售额，按低个位数到高个位数的百分比向GenFleet支付分层特许权使用费[159] - 公司与GenFleet签订临床供应协议，GenFleet将为公司制造和供应SLS009及相关分子[167] GPS与FDA沟通及储存情况 - 2023年第三季度，公司与FDA就GPS潜在BLA的CMC部分举行了C类会议，FDA给予积极指导[166] - GPS药物产品目前的储存条件为 -20°C，公司正在收集稳定性数据，以使其能在2 - 8°C储存[166]