公司业务重大风险 - 公司业务存在重大风险，事件发生可能对业务、财务状况、经营成果、增长前景和股价产生重大不利影响[188] 候选产品管线开发风险 - 公司以资产为中心的药物研发方法可能无法成功建立有商业价值的候选产品管线，若无法开发和商业化候选产品，将无法产生产品收入，损害财务状况并影响美国存托股票价格[189] - 公司可能通过引进许可或收购扩大候选产品管线，但可能无法吸引交易对象，且识别和收购候选产品可能耗费资源却无回报[190] - 公司价值和收入可能集中于少数项目、资产或候选产品，其临床开发或商业化前景受损将对公司产生重大不利影响[192] 公司运营整合风险 - 2021年1月公司收购子公司，整合运营面临挑战，可能无法成功整合控制、报告系统和程序，还可能面临历史合规调查和负债[194] - 2023年年中公司对美国和英国业务进行企业合并，2023年12月26日和2024年12月17日分别注销部分英国子公司，未来还计划注销Z Factor Limited[196] 人力资源风险 - 截至2025年3月1日，公司有77名全职等效员工，可能无法留住员工或找到替代人员，影响候选产品开发和商业化[198] 外部服务依赖风险 - 公司目前和可预见未来很大程度依赖独立组织、顾问和咨询师提供服务，若服务不可用或管理不善，可能影响临床试验和业务进展[199] 利益冲突风险 - 公司部分高管同时在子公司担任董事或高管，存在利益冲突，可能干扰子公司管理和项目开发，引发与合作伙伴的纠纷[203] 项目协议约束风险 - 公司部分项目受协议约束，许可方和合作伙伴的权利可能延迟或影响公司出售资产、建立战略联盟等能力[204] 项目停止开发情况 - 2022年公司决定停止利希伐普坦项目、小分子EGFR外显子20插入突变抑制剂项目等多个项目，12月暂停CBS001一期研究多剂量递增阶段给药；2023年上半年将CBS001、CBS004和MGX292项目降为次要优先级并暂停开发活动，随后终止MGX292项目，年底将CBS004项目授权给AnaptysBio公司；2024年11月宣布自愿停止SerpinPC全球临床开发项目；2025年第一季度停止LB101临床开发[206][207] - 2022 - 2025年，公司多个项目停止开发，如lixivaptan、LB101等项目[236] - 2022年6月公司宣布停止开发用于治疗常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的lixivaptan，包括3期ACTION研究和开放标签ALERT研究[278] - 公司决定停止开发用于治疗α - 1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的ZF874，此前1期研究中一名服用5mg/kg BID ZF874的PiMZ受试者出现肝酶升高不良事件，2021年11月也曾有一名服用15mg/kg BID ZF874的受试者出现肝酶升高[279] 公司盈利风险 - 公司及其子公司自成立以来一直净亏损，预计未来仍会亏损，可能无法实现或维持盈利，且未从产品销售中获得任何收入，主要通过股权和债务融资运营[208] - 公司要实现并保持盈利，需成功完成产品候选药物的临床前测试和临床试验、获得营销批准、进行生产销售等一系列活动，但可能无法成功，即便成功也可能无法实现盈利[209] - 公司预计未来几年内不会从产品销售中获得收入，即便产品获批上市，商业化也会产生大量成本，且可能无法盈利，需额外资金维持运营[213][214][215] - 公司预计在可预见的未来不会从产品销售、里程碑付款或特许权使用费中获得收入，除非产品候选药物通过临床测试、获批商业化并成功营销，或出售、授权或剥离某些资产[220] 公司融资情况 - 2023年1月公司与Leerink签订公开市场销售协议，Leerink可不时以市价发售公司美国存托股票，总收益最高达1.25亿美元，公司需支付最高3.0%的现金佣金[216] - 2024年12月30日，公司等借款方与贷款方达成贷款和担保协议，贷款方同意提供最高2亿美元定期贷款，借款方当日获1.1亿美元初始定期贷款，另有4000万美元在临床里程碑达成后特定时期可用，5000万美元由贷款方酌情提供[224] - 定期贷款将于2029年12月1日到期，若特定里程碑达成，还款和到期日将延至2030年[224] - 定期贷款利率为有担保隔夜融资利率加5%，最低8.28%，最高10.5%，利息每月支付[224] - 借款方提前还款需支付费用，第一年3%，第二年2%，之后1%[224][225] - 初始定期贷款所得基本用于偿还与Oberland Capital的约1.1亿美元债务及相关利息、费用，以及支付给Oxford的费用[225] - 贷款和担保协议包含最低现金契约，自2026年10月1日起，为未偿还本金余额的35%，最高可达80%，公司市值达10亿美元时不适用[225] - 公司未来需要寻求额外资金，计划通过股权或债务融资、信贷或贷款安排等方式筹集，但可能无法以可接受的条件获得资金，若通过合作等方式筹集资金可能需放弃有价值的权利，若无法筹集资金可能需延迟、减少或终止产品开发或商业化工作[221][222] 公司资金状况 - 截至2024年12月31日，公司有4.822亿美元现金及现金等价物和短期投资，预计这些资金可支持运营至2027年年中，但未来资本需求和资源支持运营的时间可能与预期不同[217] - 公司预计使用现金资源支持临床阶段产品候选药物的开发和预商业化成本、管道中其他资产的开发、新计划的收购和药物开发活动，以及营运资金和其他一般公司用途[218] 产品开发阶段情况 - 公司多项产品候选处于早期开发阶段，仅ORX750处于临床开发，其余处于临床前开发[233] 临床开发风险 - 产品候选在临床开发各阶段可能意外失败，历史失败率高，受多种因素影响[233][236] - 公司临床开发面临多种挑战，如难以识别和获取产品候选物、资源有限可能放弃有潜力项目、临床试验可能因多种因素失败[240][241][242] - 临床开发失败率高，数据解读差异、监管政策变化等可能导致延迟、限制或无法获批[244] - 临床试验启动、进行和完成可能遇到重大延迟或挑战，如完成临床前研究延迟、与监管机构就试验设计达成共识延迟等[245][246] - 无法成功完成临床前和临床开发会增加成本，损害未来药品销售和商业化里程碑的收入获取能力[248] - 临床试验结果不确定或有安全问题，公司可能面临延迟获批、获批范围受限、需额外测试等情况[249][252] - 公司可能难以招募患者参与临床试验，孤儿适应症试验招募时间长，患者不愿参与会导致延迟或终止试验[256] - 患者招募和试验完成受患者群体规模、试验方案设计、资格和排除标准等因素影响[257] - 公司计划在美国和其他主要市场寻求初始营销批准，在国外开展临床试验面临独特风险[259] - 公司依赖第三方准确生成、收集、解读和报告临床前研究和临床试验数据，若活动不合规、不准确或不正确，产品候选药物的临床开发、监管批准或商业化将受不利影响[261] - 产品候选药物需经严格的临床前测试、临床试验和广泛的监管批准流程，满足监管要求成本高、耗时长、不确定且可能出现意外延迟[263] - 获得FDA和其他监管机构批准的时间不可预测，通常需数年，监管标准应用不统一且可能变化，新法规或政策变化可能导致意外延迟或成本增加[264] - 未来开发的新类药物可能缺乏明确政策、实践或指南，阻碍FDA审查，可能导致临床开发显著延迟[265] - 公司公布的临床试验中期、“顶线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得或进一步分析而改变，最终数据可能与初步数据有重大差异[268] - 公司可能无法按预期时间提交研究性新药申请（IND）或IND修正案以开展额外临床试验，FDA可能不允许进行或对批准附加条件，如ORX750的1期首次人体临床试验可能需超出FDA设定的当前最大暴露限制，这可能导致开发延迟、成本增加或需进行重大调整[285] - 公司目前正在美国境外（包括欧洲）开展并计划未来开展某些产品候选药物的临床试验，但FDA和外国监管机构可能不接受这些试验数据，若不接受则需进行额外试验，成本高且耗时[286] - 即使产品候选药物获得FDA批准，也可能无法获得美国以外地区的批准，不同国家审批程序不同，可能涉及额外临床前研究或临床试验，还可能需获得报销批准，产品定价也可能需审批[287][288] - 产品候选药物在临床试验中可能出现不良副作用，若出现可能需放弃开发或限制开发用途，罕见严重副作用可能在大量患者用药后才被发现[280][281] - 若产品候选药物获批上市，FDA可能要求采用风险评估和缓解策略（REMS），若后期发现不良副作用，可能导致监管机构暂停或撤回批准、要求增加标签警告等后果[283][284] 孤儿药相关情况 - 美国罕见病患者群体少于20万，欧盟每1万人中受影响人数不超过5人，满足条件的药物可申请孤儿药认定，美国孤儿药市场独占期为7年，欧盟为10年[269,271] - 美国孤儿药独占期可因提交儿科数据延长6个月，欧盟可因完成儿科研究延长2年，也可能因产品不再符合条件或盈利充足缩短至6年[271] - 公司可能无法获得孤儿药认定或独占权，若竞争对手获得相同药物和适应症的孤儿药独占权，公司产品候选药物可能在较长时间内无法获批[269] 市场竞争风险 - 公司面临来自制药和生物技术公司、研究机构等多方面的激烈竞争，竞争对手可能资源更丰富、获批更快、产品更优，影响公司产品商业化和财务状况[274] 产品副作用风险 - 产品候选药物及其给药过程可能导致不良副作用，可能导致临床开发暂停、延迟或修改，限制商业潜力或导致监管批准被拒[276] 监管指定申请风险 - 公司可能为产品候选药物申请FDA快速通道指定，但不一定能获得，即使获得也不一定加快开发、审查或批准流程，且FDA可随时撤销该指定[290] - 公司可能为产品候选药物申请FDA加速批准，即使获批也不一定加快产品商业上市，且需进行上市后确认性临床试验，若未及时开展或提交进展报告，FDA有权撤销批准[291] - 公司可能为当前或未来平台申请指定平台技术指定，但不一定能获得，即使获得也不一定加快监管审查或批准流程，FDA可撤销该指定[293] 获批药物营销规定 - 获批药物和生物制品赞助商需提前6个月通知FDA营销状态变更，否则产品将被列入停产名单并撤销营销资格[296] 肿瘤产品市场风险 - 肿瘤产品候选药物市场机会可能较小，因目标患者群体数量估计可能不准确，且获批后适用患者数量可能低于预期[298][299] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方表现不佳，业务可能受损，数据可能不可靠，需进行额外试验[304][306] - 公司CRO可能与其他商业实体有合作，存在泄露知识产权风险，若未履行职责，临床试验可能受影响[307][308] - 若与CRO关系终止，寻找替代CRO成本高、耗时长，可能延误产品开发和商业化[309] - 公司CMO生产过程复杂，多种因素可能导致生产中断，寻找替代CMO困难[310] - 部分产品候选药物含生物制品，特性难完全表征，制造过程问题可能导致产品缺陷、召回等[311] - 监管机构可能要求提交产品批次样品和测试结果，制造过程偏差可能导致批次失败或召回[312] - CMO可能面临招聘和留住专业人员问题，导致生产延迟或合规困难[313] - 公司CMO供应链、制造过程或设施问题可能导致临床试验延迟、成本增加，限制合作机会和市场供应[314][315] - 公司目前依赖第三方制造商生产候选产品，若第三方出现供应链短缺、供应不足、质量价格不符要求或交付次品等情况，公司业务可能受损[316] - 依赖有限的第三方制造商使公司面临诸多风险，如合同制造商履约失败、难以找到合适制造商、更换制造商需验证和研究等，这些风险可能影响临床试验、审批、成本和商业化[317][319] - 公司部分候选产品的活性药物成分由单一供应商提供，失去这些供应商会严重损害业务，且目前无冗余或第二供应源[320] - 美国待决立法若通过，可能影响与外国政府有关系或威胁国家安全的生物技术供应商，进而导致公司供应链中断或延迟[321] - 若第三方制造商使用危险和生物材料不当致伤或违法，公司可能承担赔偿责任，且无相关保险[322][323] 专利和技术许可风险 - 公司商业化产品可能需使用第三方专利或专有技术，若无法获许可或违反许可协议，业务将受损害[324][325] - 公司与合作伙伴有专利和知识产权许可协议，部分协议可能使公司无法控制专利申请和维护，依赖合作伙伴可能影响专利权益[329] - 专利申请过程昂贵耗时，公司和许可方可能无法及时合理申请，且生物技术和制药公司专利状况不确定，可能影响公司竞争地位和业务[330][331] - 知识产权许可涉及复杂问题，可能与许可方就许可协议产生争议[361] - 若未能遵守许可协议义务，许可方可能终止许可，导致公司失去使用许可知识产权的权利[364] - 若失去许可知识产权的权利，公司可能无法继续开发或商业化产品候选物[360] 知识产权风险 - 公司成功很大程度取决于获得、维护、执行和捍卫专利及其他知识产权的能力，若保护不足，竞争对手可能开发类似产品[327][328] - 公司商标和商号可能面临被挑战、侵权等风险，若无法获得注册或建立知名度，业务可能受不利影响[332][333] - 公司依赖商业秘密和保密协议保护未专利技术，若无法保护其机密性，业务和竞争地位将受损[334] - 第三方可能发起知识产权侵权等法律诉讼，结果不确定，可能对公司业务产生重大不利影响[335] - 公司产品候选和技术可能侵犯第三方现有或未来专利，若被索赔，可能面临诸多问题[336][337][339] - 公司挑战第三方专利的程序昂贵且耗时，若未获有利结果，可能面临诉讼[338] - 若第三方专利被法院认定涵盖公司产品制造过程等，公司可能需获许可，否则商业化能力可能受损[340] - 应对第三方索赔可能涉及大量诉讼费用，成功索赔后公司可能需支付高额赔偿或重新设计产品[341] - 公司为保护或执行专利可能涉诉，费用高、耗时长且可能失败，专利可能被认定无效或不可执行[342] - 公司发起专利诉讼时，被告可能反诉专利无效或不可执行，结果不可预测[343] - 知识产权诉讼中的大量调查可能导致公司部分机密信息泄露[346] - 竞争对手可能因资源更丰富，更能承受复杂专利诉讼成本，公司或无法阻止第三方侵犯知识产权[347] - 公司可能面临第三方声称其或员工侵犯知识产权的索赔，诉讼可能导致重大成本和资源分散[354] - 在全球保护知识产权成本过高，部分国家法律保护程度低，可能无法阻止第三方使用发明[357] - 许多国家有强制许可法律，限制对政府机构或承包商的专利执行，可能降低专利价值[359] - 公司可能面临专利发明权或所有权的索赔，诉讼失败可能导致失去知识产权，成功也会产生高额成本[378] - 公司与顾问等签订的知识产权转让协议可能无法有效转让知识产权，因顾问可能无权转让[376] 专利期限相关情况 - 美国《1984年药品价格竞争和