公司发展历程与重大事件 - 2020年12月6日，公司从Neurotrope完成分拆独立运营[14] - 2024年12月，公司董事会成立特别委员会探索战略机会[17] - 2024年4月4日，公司进行1比25的反向股票分割以符合纳斯达克最低出价要求[18] 阿尔茨海默病（AD）临床试验情况 - 2017 - 2019年的2期探索性临床试验，共147名患者入组，20µg剂量在完成者群体中达到主要终点，13周时SIB净改善2.6（p < 0.07）[20][21] - 20µg剂量组腹泻和输液反应发生率高于安慰剂组，分别为11%和2%、17%和6%[24] - 后续分析显示20µg剂量组患者在第15周SIB有持续改善，mITT群体改善3.59（p = 0.0503），完成者群体改善4.09（p = 0.0293）[27] - 2018年5月4日，公司宣布开展100名患者的2期验证性临床试验，评估20µg剂量对未服用美金刚的晚期AD患者SIB评分的改善[31] - 验证性试验总预算约780万美元，实际总费用约760万美元，节省约50万美元[33] - 2019年9月9日，宣布2期验证性研究未在主要终点（第13周SIB总分较基线变化）上达到统计学显著性[34] - 验证性试验中，第13周时，Bryostatin - 1组和安慰剂组SIB总分平均分别增加1.3分和2.1分[35] - 确认性2期多中心试验评估了不服用美金刚的中重度AD患者使用20µg Bryostatin - 1治疗认知缺陷的安全性和有效性，患者随机1:1分组，12周内接受7剂治疗[36] - 2020年1月22日，Neurotrope宣布完成确认性2期研究的额外分析，Bryostatin - 1治疗组和安慰剂组在第13周平均SIB较基线均有显著改善，但两组差异无统计学意义（p = 0.2727），趋势分析显示治疗组改善斜率显著大于安慰剂组（p <.01）[37] - 2020年7月23日，公司与WCT签订服务协议，为扩展确认性2期研究招募约100名受试者，2022年1月22日执行变更令加速招募，费用约140万美元，更新后试验服务总预算约1100万美元，扣除资助后公司预计净预算成本930万美元[39][40] - 2022年12月16日，公司宣布Bryostatin - 1扩展确认性2期研究（Study 204）主要终点未达统计学意义，第28周Bryostatin - 1组和安慰剂组SIB总分分别平均增加1.4分和0.6分，多数预先指定的最晚期和重度AD患者亚组次要终点达统计学意义（p < 0.05，双侧）[41] 其他疾病临床试验情况 - 公司与Nemours合作开展脆性X综合征临床试验，预计总试验和IND成本约200万美元，截至2024年12月31日累计费用约10万美元，FDA已将IND开发置于临床搁置[43][44] - 2022年2月23日，公司与克利夫兰诊所合作开展多发性硬化症治疗研究，2023年7月19日签订1期试验协议，预计总成本约200万美元，截至2024年12月31日已支付或产生费用约52.8万美元，2024年12月因招募缓慢终止协议[46][47] 市场与行业数据 - 2024年全球超5000万人患有AD或其他形式痴呆症，美国约690万人患有AD，超73%患者年龄超过75岁[57] - 2024年全球约有3000万人患有阿尔茨海默病（AD），有效延缓疾病进展的新疗法有巨大商业潜力[60] - 2017 - 2021年，主要AD处方药全球销售额复合年增长率为6.5%，2022年销售额约28亿美元，预计到2032年将增长至约68亿美元，复合年增长率为9.3%[62] - 两种单克隆抗体治疗试验显示，对中度认知障碍（MCI）和可能的极早期AD患者，治疗18个月后衰退率减缓24 - 27%[65] 公司合作与许可协议 - 公司与斯坦福大学2014年签订的许可协议，需每年支付10000美元许可维护费，净销售额需支付3%特许权使用费，里程碑付款最高达370万美元，截至2024年12月31日，无需支付特许权使用费和里程碑付款[86] - 公司2017年与斯坦福大学签订的许可协议，执行时支付70000美元，每年支付10000美元许可维护费，额外支付最高210万美元，特定收入需支付1.5 - 4.5%特许权使用费，截至2024年12月31日，未产生或支付特许权使用费和里程碑付款[87] - 2020年6月9日，公司与BryoLogyx签订转让协议，转让与NCI的合作研发协议及FDA的IND申请，BryoLogyx将支付产品销售总收入的2%，最高100万美元[45] - 公司需向西奈山支付200万美元新药申请获批里程碑付款，欧盟或日本获批额外支付150万美元，净销售额2.5亿美元以内按2%支付特许权使用费，超过部分按3%支付，自成立已支付约21万美元[94] - 2015年2月4日公司与CRE和NRV II, LLC签订修订后的技术许可和服务协议，获得在特定领域开发、使用等相关产品或服务的权利[110] - 根据CRE许可协议，公司和CRE未经CRE事先书面同意不得与第三方签订转许可协议，且转许可产生的知识产权将许可给CRE及其关联方用于非商业目的[115] - 2015年7月10日，公司体外诊断测试系统相关权利归还给CRE，不再拥有CRE专利组合或技术用于诊断应用的权利[113] - 公司与CRE联合拥有2013年2月28日及以后产生的数据等，CRE在特定情况下对联合拥有数据的使用有相关限制[116] - 公司完成至少2500万美元的B轮优先股融资当年需支付100万美元固定研究费，之后五年每年支付100万美元，第五年结束前90天协商确定后续每年费用；公司从许可专利等产生的收入需支付2% - 5%的特许权使用费，当前因NRV, Inc.持股比例为5% [117] - 公司在之前B轮私募完成后向CRE支付约34.8万美元，作为预支特许权使用费，将抵扣未来费用[118] - 公司从CRE处获得广泛知识产权组合许可，包括美国及其他地区的已授权专利、待审批专利申请等[119] - 公司使用NCI关于bryostatin的大量数据及获取其临床供应，依据与NCI和CRE的材料转让协议[121] 公司投资情况 - 2023年10月31日公司与Cannasoul签订股份购买协议，购买12737股A类优先股，价格为每股44.155美元，还可购买总额达200万美元的可转换优先股票据，截至2024年12月31日，Cannasoul达成两个里程碑，公司购买了两张各50万美元的可转换优先股票据[95] - 截至2024年12月31日，公司对Cannasoul的投资估值为0，已注销相关债务和股权投资[101] 公司产品与研发 - 公司的主要候选产品是Bryostatin - 1，该药物曾在63项涉及超1400名患者的临床研究中评估抗癌效果，虽失败但获得了有用信息[102] - 公司推进合成bryostatin开发，证明其与天然产品等效，启动并生产足够数量的合成bryostatin药品估计成本约150万美元[91] - 公司拥有多个针对PKC激活剂治疗方法和配方的专利家族，并在多国和地区寻求专利保护[123] - 公司治疗AD的方法涉及激活PKC ε酶，是潜在AD药物疗法中的新机制[58] 临床试验费用情况 - 2022年1月22日公司与WCT执行变更订单加速试验受试者招募，费用约140万美元，2023年9月11日签订协议协助记录试验结果，费用约30万美元，更新后试验服务总预算约1130万美元[108] - 公司获得美国国立卫生研究院270万美元赠款支持2020年研究，预计净预算成本为830万美元，2020年4月开始第一年获约100万美元，2021年4月开始第二年获约170万美元[109] - 截至2023年12月31日，公司当前2期临床试验累计费用约1120万美元，2024年费用为0，其中2024年和2023年分别有0和56万美元计入综合损失表[109] 专利与监管法规 - 美国实用专利通常自非临时专利申请最早有效申请日起20年，部分情况下可延长，FDA相关恢复期限不超5年，总期限不超FDA批准后14年；外国专利通常也是20年[125][126] - 公司产品制造、营销及研发活动受FDA等广泛监管，未遵守相关法规会面临多种制裁[128][129] - 美国新药上市前需经非临床测试、提交IND、IRB批准、人体临床试验、FDA检查制造设施等流程[130] - 人体临床试验通常分四个阶段，部分信息需提交NIH公开，未及时注册或提交结果会面临处罚[134][137] - 2023年综合拨款法案要求新药3期临床试验申办方提交多样性行动计划，需在提交试验方案时一并提交给FDA，FDA可部分或全部豁免相关要求，若FDA反对该计划可能延迟试验启动[138] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA一次，严重不良事件发生时需更频繁提交，IND安全报告在特定情况需提交[139] - FDA对NDA进行行政审查需在提交后45 - 60天内完成，完整则“归档”，不完整需重新提交并再次初步审查[141] - FDA内部对优先NDA的实质性审查目标是归档日期起6个月，常规NDA是10个月，但实际常因额外信息请求而延长[142][143] - 根据修订后的《儿科研究公平法案》，NDA或其补充文件需包含评估产品在儿科人群安全性和有效性的数据，申办方需在特定时间提交初始儿科研究计划（PSP）[145] - 孤儿药是治疗美国少于20万患者疾病的药物，获指定后有研发税收抵免和免费用药费等好处，获批后有7年排他性[147][149] - 2012年《食品药品监督管理局安全与创新法案》设立“突破性疗法”快速审查机制，产品需有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善[153] - 优先审查指定产品若获批能显著改善安全性或有效性，FDA审查目标时间从10个月缩短至6个月[154] - FDA可基于产品对替代终点或中间临床终点的影响给予加速批准，获批产品需进行上市后确证性研究[157][160] - 2023年综合拨款法案修正案赋予FDA额外权力，可要求加速批准产品申办方在批准前开展确证性试验，并每6个月提交进展报告[160] - 新药申请获批后，FDA可能要求开展4期临床试验等上市后研究，还可能要求制定风险评估和缓解策略（REMS）[162] - 药品获批后，多数变更需FDA事先审查和批准，且有持续的年度用户费用要求和补充申请费用[166] - 药品获批后，若不符合监管要求或出现问题，FDA可能撤回批准，还可能采取限制营销、罚款等措施[168] - 药品只能按获批适应症和标签规定进行推广，禁止推广未获批用途，违规公司可能承担重大责任[170] - 《药品供应链安全法案》（DSCSA）要求制药商、批发商和经销商在10年内分阶段履行义务，2023年11月结束，2024年11月27日起全面执行[171] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》允许FDA批准仿制药，仿制药申请人需提交简略新药申请（ANDA），获批后在《橙皮书》中表明与参比制剂治疗等效[172][173] - 含新化学实体的新药有5年非专利数据独占期，若提交专利无效或不侵权证明，可在原产品获批4年后提交申请[175][177] - 若新的临床研究对申请获批至关重要，NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请有3年数据独占期[178] - 《哈奇 - 瓦克斯曼法案》允许新药专利最多延长5年，但从产品获批日期起总专利期不超过14年[179] - 若满足特定条件，《儿童最佳药品法案》（BPCA）为NDA持有人提供6个月非专利营销独占期，可叠加其他独占期[180] - 欧盟集中程序评估MAA最长210天，特殊情况加速评估150天完成CHMP意见评估[186] - 互认程序中相关成员国需90天认可参考成员国决定，认可后30天内授予国家MA [187] - 若成员国拒绝认可MA，协调小组需60天达成共识，否则提交EMA仲裁[188] - 欧盟营销授权初始有效期5年，续期后无限期，除非有特殊情况再续5年[190] - 2024年1月1日英国MHRA推出国际认可程序IRP，路线A评估60天，路线B评估110天并有最多60天时钟停止期[193] - 温莎框架2025年1月1日生效，英国MHRA负责全英药品审批[195] 法律与政策影响 - 违反美国联邦医疗欺诈和滥用法律，制裁包括刑事和民事处罚[202][203] - 许多州法律禁止与联邦法律类似且更广泛，产品商业化后公司需遵守[203] - 部分州法律要求药企遵守行业自愿合规指南并报告相关信息[204] - 违反国内外隐私和安全法律可能导致责任、声誉损害和收入减少[205] - 美国FDA用户费重新授权计划预计2025年年中开始利益相关者谈判，2027年初提交国会，国会需在2027年9月底前完成处方药用户费计划重新授权，否则FDA审查目标和相关活动将受影响[209] - 2010年3月《患者保护与平价医疗法案》（ACA）增加了大多数制造商在医疗补助药品回扣计划下的最低回扣，引入新回扣计算方法，扩展回扣计划适用范围，对特定医保D部分受益人实施强制折扣，并设立医保创新中心[211] - 2019年12月20日《2019年创造和恢复平等获取等效样本法案》（CREATES法案）成为法律，旨在解决品牌制造商不当限制产品分销问题，允许仿制药和生物类似药开发商起诉品牌制造商以获取必要样本，但法律范围和应用仍不确定[213][215] - 2022年8月《降低通胀法案》（IRA）规定，若医保B或D部分覆盖的药品价格涨幅超过通胀率，制造商需向联邦政府支付回扣，2026年起CMS将每年协商部分D部分单源药品价格，2028年起协商部分B部分药品价格，目前CMS已与10家生产商达成首批协商价格协议，适用于2026年支付年度，但该法案对制药行业影响仍不确定[216] - 2023年8月科罗拉多州处方药可负担性委员会（PDAB）宣布对五种处方药进行可负担性审查，各州控制药品定价措施效果因联邦诉讼结果待定[217] - 美国医疗行业主要趋势是成本控制，政府和第三方支付方通过限制覆盖范围、降低报销金额、减少医保资金和采用新支付方法等方式控制成本，国会曾考虑降低医生