公司战略 - 公司在2025年1月推出新战略，通过收购小公司及其FDA批准产品成为创收型生物科技公司[31] - 2025年1月公司宣布新的企业战略，通过收购小公司及其FDA批准产品成为创收生物技术公司[63] 产品临床研究进展 - 公司领先候选产品istaroxime已完成60例患者临床研究，2024年第三季度完成SEISMiC Extension研究，共招募30例SCAI B期心源性休克患者[40] - SEISMiC C研究预计招募多达100例SCAI C期心源性休克患者，预计2026年第一季度完成招募，2025年第三季度对前20例受试者数据进行非盲审查[32][45] - 2024年9月SEISMiC Extension研究招募30例SCAI B期心源性休克患者，显示收缩压和心功能显著改善[45] - 2019年公司宣布istaroxime治疗急性心力衰竭的2b期临床试验取得成功，主要终点心功能等重要参数显著改善[47] - 2022年3月公司完成60名患者的早期心源性休克2期临床试验，2022年4月宣布伊司他肟提升收缩压的积极顶线结果[63] - 2024年9月SEISMiC扩展研究宣布积极顶线结果，该研究纳入30名SCAI B期心源性休克患者，显示收缩压和心脏功能显著改善[63] - SEISMiC C研究预计招募多达100名SCAI C期心源性休克受试者，预计2026年第一季度完成招募，2025年第三季度对前20名受试者数据进行非盲审查[63] - 2020年下半年公司启动伊司他肟治疗早期心源性休克的2期国际随机双盲安慰剂对照研究，共60例患者（29例伊司他肟组，31例安慰剂组）[72] - 2024年9月公司报告SEISMiC Extension研究结果，该研究共30例患者（伊司他肟与安慰剂按2:1随机分组）[74] - 伊司他肟2a期临床试验中，120例急性心力衰竭患者分三个队列，各队列约30例，主要副作用为呕吐（7.9%）和输液部位疼痛（5.6%）[76] - 伊司他肟2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组平均E/e'为 -4.55，1.0 µg/kg/min组为 -3.16，安慰剂组分别为 -1.55和 -1.08 [77] - 伊司他肟2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组平均每搏输出量指数为5.33 ml/beat/m²，1.0 µg/kg/min组为5.49 ml/beat/m²，安慰剂组分别为1.65 ml/beat/m²和3.18 ml/beat/m² [77] - 伊司他肟2b期临床试验中，0.5 µg/kg/min组平均收缩压变化为2.82 mmHg，1.0 µg/kg/min组为6.1 mmHg，安慰剂组分别为 -2.47 mmHg和2.7 mmHg [77] - 心血管相关不良事件发生率，安慰剂组为23%，伊司他肟低剂量组为10%，高剂量组为18% [79] - 罗斯塔夫罗辛在意大利2期临床试验中疗效积极，但在台湾针对华裔患者的试验中血压反应极小 [86] 市场规模与患者情况 - 美国约600万人（近成年人口2%）患有心力衰竭，美、欧、日市场超1800万患者受此困扰[40] - 美国每年有超130万例心力衰竭住院病例，美、欧、日市场估计有超250万例急性心力衰竭住院病例[40] - 公司估计急性心力衰竭在美、欧、日市场潜在年可寻址患者约200万，年市场价值达数十亿美元[40] - 公司估计心源性休克全球总市场价值为12.5亿美元，istaroxime可寻址市场是其一部分[46] - 美国近半数成年人（1.16亿，47%）患有高血压，仅约四分之一（24%）患者病情得到控制[52] - 美国近半数成年人（1.16亿，47%）患有高血压，仅约四分之一（24%）患者病情得到控制 [84] - 罗斯塔夫罗辛针对特定基因特征的高血压患者，约占成人高血压人群的20% - 25%，因宏观经济条件困难，2022年相关无形资产减值[50] - 罗斯塔夫罗辛适用于特定基因特征的高血压患者，约占成年高血压人群的20% - 25% [83] - 基底细胞癌（BCC）是人类最常见的癌症和皮肤癌，美国每年估计有超300万人患病[93] 产品潜力与需求 - 伊司他肟若获批，或可改善心脏功能和管理液体潴留，满足急性心力衰竭患者未满足的医疗需求[48] - 伊司他肟已在急性心力衰竭的两项2期临床试验中评估，结果表明其可改善心血管生理功能且无不良事件[64] 专利情况 - 2023年4月欧洲专利局授予3599243号专利，为双重机制SERCA2a激活剂类药物候选物提供专利保护至2038年7月，美国专利商标局授予11730746号专利，保护至2039年末[53] - 公司持有istaroxime和SERCA2a激活剂相关的3个专利家族组合，计划继续开展专利活动[114] - 2024年12月公司提交PCT申请“istaroxime衍生物预防或降低急性心肌心律失常风险”；10月完成istaroxime心源性休克专利申请全球国家阶段提交[115] - 2024年11月香港“istaroxime治疗心力衰竭静脉制剂”专利获批，中国大陆该专利年初获批；10月日本该专利获批，有效期至2039年[116] - 基于PCT/US2019/060961的两个美国专利已获批，新专利覆盖istaroxime更长时间输注治疗急性心力衰竭[117] - 2023年11月欧洲专利局授予纯SERCA2a激活剂类药物候选物专利，有效期至2039年10月9日；相关国际和地区申请专利有效期约至2040年10月8日[119] - 2023年4月欧洲专利局授予双重机制SERCA2a激活剂类药物候选物专利，有效期至2038年7月；8月美国专利获批，有效期至2039年末[120] - 公司ADS技术有90项有效专利全球保护，有效期从2023年第三季度至2039年[127] - 2009年3月公司提交的气溶胶传导气道连接器国际专利申请，有效期约至2029年3月17日[128] - 早期肿瘤学平台中，基于国际专利申请PCT/US2013/062085和PCT/US2015/022368的专利家族有43项已授权专利，分别于2033年9月27日和2035年3月25日到期[129] - 早期肿瘤学平台中，基于国际专利申请PCT/US2012/065831的专利家族有23项已授权专利，于2032年11月19日到期[131] 合作与协议 - 2022年8月17日公司与李氏（香港）和兆科药业签订修订并重述的许可、开发和商业化协议，原协议李氏（香港）已支付100万美元预付款，公司还可能获得高达7890万美元的潜在里程碑付款[98][99] - 依据修订并重述协议，公司有权获得低两位数百分比的非特许权转授权收入，以及低个位数到低十几位数百分比的分层特许权使用费，特许权费率可能因仿制药竞争降低达50%[99] - 2008年公司与菲利普莫里斯签订许可协议，获得全球独家使用其专有毛细管气溶胶技术的权利，需支付低个位数百分比的特许权使用费[102] - 2024年1月16日公司与菲利普莫里斯美国公司和菲利普莫里斯产品公司分别签订协议，取消并释放2024年1月17日前季度付款相关权利、义务和索赔[105] - 2014年10月公司与巴特尔签订合作协议，双方平分项目计划成本，巴特尔承担成本超支，公司承担产品需求范围变更导致的成本增加[107] - 若巴特尔按时完成项目计划，公司将支付低个位数百分比的全球净销售额和许可特许权使用费，初始累计上限从2500万美元增至3500万美元[107] - 公司与Esteve达成战略联盟，Esteve将支付产品销售转让价格，达到特定里程碑需支付现金，还将为3期临床试验最多出资300万美元；公司需支付Esteve原地区合作现金和里程碑费用最高2000万美元的10%，Esteve在产品提交和获批EMA时各支付50万美元[109] - 公司与强生的许可协议，需支付许可方最高300万美元里程碑费用，已支付100万美元，还需按不同比例支付特许权使用费[110] 公司研发探索 - 公司正在对临床前心力衰竭候选产品进行早期探索性研究，并积极探索潜在许可交易等战略机会[90] - 公司领先的肿瘤候选产品是一种aPKCi抑制剂，有潜在的局部和口服制剂[91] - 公司计划在2025年通过评估临床前数据等分析最佳开发路径和肿瘤类型项目重点[94] 孤儿药与快速通道认定 - 美国FDA授予公司KL4表面活性剂（lucinactant）用于治疗早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）、预防和治疗早产儿支气管肺发育不良（BPD）、治疗成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和治疗囊性纤维化（CF）的孤儿药认定[134] - 欧盟委员会授予公司KL4表面活性剂用于预防小于32周胎龄早产儿RDS、治疗小于37周胎龄早产儿RDS、治疗急性肺损伤（ALI，包括ARDS）和治疗CF的孤儿药产品认定，孤儿药产品获批后在欧盟有10年独家销售权（可能减至6年）[134] - 美国FDA授予istaroxime用于治疗急性心力衰竭（AHF）、AEROSURF用于治疗早产儿RDS、SURFAXIN用于预防和治疗早产儿BPD及治疗成人ARDS的快速通道认定[135] 药品审评与法规 - 美国FDA对新药申请（NDA）的标准审评时间为10 - 12个月，优先审评时间为6 - 8个月，审评过程可延长3个月[148] - 2025财年，提交大多数NDA需缴纳申请用户费4310002美元，获批新药申请的申请人每个产品需缴纳年度计划费403889美元，这些费用通常每年增加[147] - IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在30天内提出安全担忧或问题[141] - 支持NDA营销批准的临床试验通常分三个阶段，多数情况下FDA要求两项充分且良好对照的3期临床试验证明药物疗效[144] - 完成临床测试后提交NDA，FDA收到NDA后60天内确定是否受理，受理后进行审评并决定是否批准[146][148] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，首个获FDA批准特定活性成分治疗特定疾病的孤儿药申请者，可获7年美国独家营销期[154] - FDA需在收到申请60天内确定药物候选者是否符合快速通道指定资格[156] - FDA需在收到申请60天内确定药物候选者是否符合突破性疗法指定资格[158] - 首个获得新化学实体NDA批准的申请者，可获美国5年非专利排他期，4年后含IV段认证的申请可提交[163] - 若新临床研究被FDA视为申请批准必要条件，NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请可获3年市场排他期[163] - 相关药物专利所有者在NDA批准后，可申请最多5年专利期限延长，总剩余专利期限不超14年[165] - 可能在申请阶段过期的专利，所有者可申请临时专利期限延长，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后，批准后专利期限延长减少1年[166] - 计划提交含新活性成分等产品营销申请的赞助商，需在2期结束会议60天内提交初始儿科研究计划[169] - 符合条件的NDA持有者，可获药物任何排他期6个月延长[170] - 临床试验赞助商需注册并披露信息，结果披露在特定情况下可延迟最多2年[171] - FDA有95%的绩效目标，需在收到510(k)提交后的90天内完成审查，但实际清关时间往往更长，审查时钟可能暂停长达180天[178] - FDA有90%的绩效目标，若无需咨询委员会意见，需在180天内审查PMA申请；若需要，则需在320天内完成，但实际审查时间通常更长[181] - 若申请人未能在总计360天内回复FDA的信息请求，FDA会认为PMA或PMA补充申请已被自愿撤回[181] - FDA对PMA申请的审查通常需要1 - 3年，但可能会显著更长[182] - 2014年4月欧盟通过新的临床试验法规（EU）No 536/2014，于2022年1月31日取代临床试验指令2001/20/EC [191] - 欧盟EMA对MAA的标准评估时间最长为210天，加速评估为150天，加速评估在特殊情况下可由CHMP批准[193][194] - 分散程序中，参考成员国需在收到有效申请120天内准备评估草案，相关成员国需在收到报告90天内决定是否批准[195] - 欧盟孤儿药指定产品获批后有10年市场独占期，若第5年末不满足指定标准，独占期可减至6年[196] - 欧盟含PIP研究结果获批的药品可延长补充保护证书6个月，孤儿药可额外获得2年市场独占期[197] - 2021年5月26日起，欧盟MDR取代MDD，原MDD有效证书产品可销售至2024年5月27日，欧盟拟延长过渡期[198][201] - 2024年7月起，英国GB市场CE标记医疗器械将适用过渡安排，英国政府计划2023年春季立法实施[202] 市场与法规风险 - 公司产品获批后的潜在销售取决于第三方支付方的覆盖范围和报销水平，美国无统一报销政策[204][205] - 美国Medicare Part D为特定产品提供门诊药物福利，公司产品获批后不一定符合该计划覆盖条件[206] - 美国联邦和州的反回扣、虚假索赔等法规限制医疗产品行业营销行为，违反反回扣法规将受处罚[207] - 国际监管机构独立，可能不接受FDA临床试验设计/结果，或要求额外数据和不同生产规范[203] - 2010年PPACA法案使生物制品面临低成本生物类似药竞争，调整部分药物回扣计算方法，提高多数制造商最低医疗补助回扣，扩大医疗补助药物回扣计划范围，对品牌处方药制造商征收新的年度费用和税款，创建新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商需为符合条件受益人提供70%的适用品牌药销售点折扣[217][218] - 2016年2月1日CMS发布最终法规实施《平价医疗法案》对医疗补助药物回扣计划的更改，4月1日生效，此后一直有修改或废除该法案的努力[220] - 2011年《预算控制法案》及后续立法规定，国会对医疗保健提供者的医疗保险付款进行总计削减，每年最高削减2.0%，直至2031年，除非国会采取进一步行动[221] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少了对医院、影像中心和癌症治疗中心等多种医疗服务提供者的医疗保险付款，并将政府追回对提供者多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[221] - 2018年《两党预算法案》修订《平价医疗法案》，自2019年1月1日起，参与医疗保险D部分的