财务与现金状况 - 截至2025年12月31日，公司拥有初步、未经审计的现金及现金等价物约6.02亿美元[6] - 基于当前现金状况，公司预计现金跑道可支撑运营至2028年第三季度[6] 各项目全球患者群体规模 - 肥胖症项目WVE-007针对的全球患者群体超过10亿人[8] - 肝病项目WVE-008针对的全球患者群体约为900万人[8] - 杜氏肌营养不良症项目WVE-N531针对的全球患者群体约为2300人[8] - 亨廷顿病项目WVE-003针对的有症状患者群体约为2.5万人，症状前患者群体约为6万人[8] - 全球有超过10亿肥胖症患者[29] - 在美国和欧洲，约有20万人是Z等位基因纯合子（PiZZ基因型）[33] - 在美国和欧洲，有超过900万（nine million）名患有肝病的纯合子PNPLA3 I148M患者[49] - 杜氏肌营养不良症每年影响约1/5000的新生男婴，全球每年约2万新病例[61] - 亨廷顿病（HD）患者总数超过20万人，其中美国和欧洲有症状患者约6.5万人，前症状患者约16万人[78] 项目权益与合作伙伴关系 - 公司拥有针对INHBE靶点的WVE-007项目100%的全球权益[8] - 公司拥有针对PNPLA3靶点的WVE-008项目100%的全球权益[8] - 公司拥有针对SERPINA1靶点的WVE-006项目，GSK拥有其全球独家许可权[8] 技术平台与机制 - 公司专有化学技术显著提高了RNA编辑效率、效力和持久性[7] - 公司设计的siRNA源自Liu等人2023年的研究，具有低频给药（每年1-2次）的潜力[20] - RNA编辑旨在恢复PiZZ个体在急性期反应期间动态且具有治疗相关水平的AAT蛋白产生[38] - 双功能寡核苷酸可在体外同时实现PCSK9 mRNA敲低和LDLR蛋白上调[58] - 单次GalNAc偶联的寡核苷酸构建体可同时调节多个靶点，以应对复杂疾病[58] - RNA编辑方法旨在恢复PNPLA3功能，以治疗各阶段肝病[51] INHBE靶点遗传学与生物学依据 - 人类遗传数据显示，杂合子INHBE功能缺失（LoF）携带者具有更健康的代谢特征，包括更低的腹部肥胖风险、更低的甘油三酯和更高的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）[16] - 与非常利携带者相比，杂合子INHBE LoF携带者患2型糖尿病的风险更低（比值比约为0.5）[15][16] - 与非常利携带者相比，杂合子INHBE LoF携带者患冠心病（CHD）的风险更低（比值比约为0.7）[16] - 沉默INHBE mRNA ≥50% 预计可重现杂合子INHBE LoF携带者的健康代谢特征[15] - 较高的循环激活素E水平与非糖尿病成人的较高BMI、较高腹部脂肪和较高空腹胰岛素相关[19] - 通过GalNAc-siRNA抑制INHBE mRNA可减少脂肪分解并缩小脂肪细胞，具有治疗肥胖及相关代谢疾病的潜力[17] WVE-007（肥胖症）临床前数据 - 临床前数据显示，单剂量INHBE GalNAc-siRNA（10 mg/kg）可使小鼠血清Activin E降低40%[22] - 临床前数据显示，单剂量INHBE GalNAc-siRNA（10 mg/kg）可使小鼠附睾脂肪重量减少23%[22] - 临床前数据显示，与单独使用GLP-1相比，联合使用INHBE GalNAc-siRNA可使小鼠体重减轻效果提升约2倍[23] WVE-007（肥胖症）临床数据与效果 - WVE-007单次给药后三个月，观察到总脂肪量减少4.5%（240mg剂量组）和9.4%（400mg剂量组）[25] - WVE-007单次给药后三个月，观察到内脏脂肪量减少4%（240mg剂量组）和6%（400mg剂量组）[25] - WVE-007单次给药后三个月，瘦体重（肌肉）得以保持，变化为-0.2%（240mg剂量组）和-0.5%（400mg剂量组）[25] - 单次给药WVE-007（240mg）后，血清Activin E水平在约100天内持续降低超过70%[25] - WVE-007旨在通过减少体脂同时保持肌肉来改变身体成分，以提供更健康的心脏代谢状况[28] - 内脏脂肪减少≥5%与胰岛素敏感性改善相关，减少≥5-10%与心血管风险降低相关，减少≥10%或体重减轻≥7-10%与肝脏脂肪减少相关，减少≥10%或体重减轻≥7-10%与肝纤维化改善相关（高达90%的脂肪性肝炎消退）[28] WVE-007（肥胖症）临床试验计划 - 公司计划在2026年上半年启动INLIGHT试验的2a期MAD部分，计划招募最多32名受试者[24] - INLIGHT试验的1期SAD部分包含多个剂量组：75mg（n=8）、240mg（n=32）、400mg（n=32）和600mg（n=32）[24] - BELIEVE研究中，司美格鲁肽（2.4mg）组有57名受试者，安慰剂组有56名受试者[26] - WVE-007计划在2026年上半年启动2a期MAD部分研究，对象为BMI较高且有并发症的患者[30] - 预计在2026年启动WVE-007作为肠促胰岛素附加疗法和肠促胰岛素停药后维持疗法的新试验[30] WVE-006（AATD）治疗目标与背景 - WVE-006的目标是通过>50%的RNA编辑，使PiZZ个体的AAT生物标志物特征达到与PiMZ基因型一致，目标AAT水平>11 µM[36] - 目前每周静脉输注增强疗法是AATD肺病的唯一治疗选择，肝病尚无获批疗法[33] - 在急性期反应期间，当AAT蛋白具有保护功能且需要产生更多AAT蛋白时，会发生肺损伤[38] WVE-006（AATD）临床数据 - WVE-006单次给药400mg后，总AAT水平达到12.8 µM[42] - WVE-006多次给药200mg后，总AAT水平达到11.9 µM[42] - 在急性期反应期间，一名患者的总AAT水平达到20.6 µM[40] - WVE-006治疗使血浆AAT水平达到约13 µM，其中野生型M-AAT蛋白占总AAT的64%[43] - 总AAT水平超过11 µM，且野生型M-AAT产量占比超过50%[43] - 在急性期反应期间，AAT水平可超过20 µM[43] - 检测方法的定量下限为：M-AAT 0.096 µM，Z-AAT 0.029 µM[39][42] WVE-008（肝病）遗传学依据与市场 - 杂合子携带者相比纯合子携带者的肝脏相关死亡风险低80%（80% lower risk）[49] - 纯合子PNPLA3 I148M携带者患多种肝病的风险显著更高（significantly higher risk）[49] WVE-008（肝病）临床前与体外数据 - 在纯合子I148M人源HEPATOPAC®模型中，PNPLA3编辑导致肝脏脂肪显著减少（Significant decrease）[52] - WVE-008在体外模型中显示出高效的编辑能力（Potent editing）[53] - 在人类肝细胞模型中，WVE-008处理降低了脂滴密度（Decrease in liver fat）[52] WVE-N531（DMD）临床疗效数据 - WVE-N531在24至48周期间的平均肌营养不良蛋白表达为7.8%（正常值的百分比）[62] - 88%的受试男孩平均肌营养不良蛋白水平超过正常值的5%[62][64] - WVE-N531诱导的平均外显子跳跃率为54%（95% CI: 46-63%）[64] - 肌酸激酶在48周时较基线降低约50%[69] - 48周时，内部化细胞核数量显著减少约48%[71] - 48周时，肌生成干细胞密度发生约20%的变化[71] - 48周时，7名个体平均纤维化肌肉百分比下降28.6%[72] - WVE-N531在临床终点TTR（Time-to-Rise）上显示出具有统计学意义和临床意义的疾病进展减缓，平均改善3.8秒[74] - WVE-N531在NSAA评分上平均改善1.2分[74] WVE-N531（DMD）给药方案与市场机会 - 61天的组织半衰期支持每月给药方案[64] - 针对杜氏肌营养不良症（DMD）的外显子跳跃治疗组合在美国单独面临超过24亿美元的市场机会[75] - Wave的DMD产品组合可覆盖约40%-50%适合外显子跳跃治疗的DMD患者群体[75] - 目前仍有约40%适合外显子53、51、45跳跃治疗的DMD男孩未接受治疗[75] - 针对外显子44和52的DMD患者，目前尚无外显子跳跃疗法可用[75] WVE-003（亨廷顿病）临床数据与潜力 - WVE-003是一种用于治疗亨廷顿病（HD）的首创、等位基因选择性寡核苷酸，目前尚无疾病修饰疗法[79] - WVE-003三剂给药后，脑脊液中突变型亨廷顿蛋白（mHTT）选择性降低高达46%，并保持野生型HTT水平[82] - WVE-003治疗组尾状核萎缩率为4.68%，而安慰剂组为5.10%，显示减缓趋势[83] - 分析显示，尾状核萎缩率绝对值每降低1%，与残疾发作延迟≥7.5年相关[84] 2026年关键里程碑与计划 - 公司计划在2026年上半年启动INLIGHT试验的2a期MAD部分，计划招募最多32名受试者[24] - WVE-007计划在2026年上半年启动2a期MAD部分研究，对象为BMI较高且有并发症的患者[30] - 预计在2026年启动WVE-007作为肠促胰岛素附加疗法和肠促胰岛素后维持疗法的新试验[30] - RestorAATion-2临床试验正在进行中，400 mg MAD数据预计在2026年第一季度获得，600 mg SAD和MAD数据预计在2026年获得[44] - 公司预计将在2026年提交WVE-008的临床试验申请（CTA）[53] - 公司计划在2026年提交每月给药方案的加速批准新药申请[62] - 公司计划在2026年第一季度提交WVE-003的IND申请，以支持潜在的注册性2/3期研究[89] - 针对AATD的WVE-006，计划在2026年第一季度交付400mg多剂量队列数据，并在2026年交付600mg队列的单剂量和多剂量数据[89] - 针对肝病的WVE-008，计划在2026年提交临床试验申请（CTA）[89] - 针对DMD的WVE-N531（Exon53），计划在2026年提交新药申请（NDA），以支持每月给药方案的加速批准[89] - 针对肥胖症的WVE-007，计划在2026年上半年启动2a期多剂量部分研究，并在2026年启动作为肠促胰岛素附加疗法和肠促胰岛素后维持疗法的新试验[90]