Darovasertib (IDE196) 临床试验进展与数据 - Darovasertib关键III期试验OptimUM-02已完成437名患者入组，预计2026年第一季度公布包括无进展生存期在内的顶线数据[26] - Darovasertib在II期试验OptimUM-01中，对41名可评估患者确认的客观缓解率为34%，中位缓解持续时间为9.0个月，疾病控制率为90%，中位无进展生存期为7.0个月，中位总生存期为21.1个月[28] - 公司预计在2026年第二季度前完成OptimUM-01试验中约100名HLAA2(+)患者的入组[29] - Darovasertib新辅助治疗III期试验OptimUM-10计划入组约450名患者，预计在2027年上半年完成入组[29] - Darovasertib新辅助治疗II期试验数据显示，在94名评估患者中约83%观察到眼部肿瘤缩小，在42名可评估的符合摘除条件的患者中，保眼率为57%[32] - 公司计划在2026年第一季度报告darovasertib和crizotinib联合疗法用于一线HLAA2(-)转移性葡萄膜黑色素瘤患者的注册性II/III期OptimUM-02试验的顶线结果[63] - 公司预计到2026年上半年，darovasertib将在针对葡萄膜黑色素瘤所有阶段的三个随机、III期注册性试验中进行，并计划在2026年第二季度启动辅助治疗阶段的III期OptimUM-11试验[63] 葡萄膜黑色素瘤市场与患者概况 - 公司估计全球原发性葡萄膜黑色素瘤年发病率超过1万例，美国超过3000例；转移性葡萄膜黑色素瘤全球年新发病例约4000-5000例，美国约1500例[31] - 公司估计HLA*A2(-)血清型患者占所有转移性葡萄膜黑色素瘤患者的60-65%[31] - 约95%的葡萄膜黑色素瘤患者存在GNA11或GNAQ激活突变[63] IDE849 (SHR-4849) 临床试验数据 - 合作伙伴恒瑞医药公布的IDE849 (SHR-4849) I期数据显示，在100名患者中，有87名为难治性小细胞肺癌患者，剂量范围为0.8 mg/kg至4.2 mg/kg[36] - IDE849在剂量≥2.4 mg/kg的所有治疗线患者中，客观缓解率为73.2% (52/71)，疾病控制率为93.0% (66/71)[37] - IDE849在剂量≥2.4 mg/kg的所有治疗线患者中，中位无进展生存期为6.7个月 (n=86)，在二线治疗患者中尚未达到 (n=42)[40] - 在所有剂量水平患者中 (n=100)，3级或以上治疗相关不良事件发生率为48% (48/100)，严重治疗相关不良事件发生率为16% (16/100)[40] IDE849 (SHR-4849) 靶点与后续计划 - 靶点DLL3在约85%的小细胞肺癌和64%的神经内分泌癌中高表达[36] - 公司计划在2026年第二季度启动IDE849与IDE161在SCLC等肿瘤中的1期联合临床试验[39][42] IDE397 临床试验数据与市场 - IDE397与Trodelvy联合治疗MTAP缺失尿路上皮癌的初步数据显示，在16名可评估患者中，确认的客观缓解率为31% (5/16)[47][49] - MTAP基因缺失在所有实体瘤中发生率约为15%，在非小细胞肺癌中超过15%，在尿路上皮癌中超过25%[53] - 公司估计美国MTAP缺失肿瘤（尿路上皮癌、非小细胞肺癌、胰腺癌）的年新发病例数约为62,000例[53] 其他研发管线进展 - IDE161已获得FDA快速通道资格，用于治疗特定BRCA突变型卵巢癌和乳腺癌[43] - 公司计划在2026年下半年提名CDKN2A项目的开发候选物，并在2027年上半年向FDA提交新药临床试验申请[51] - IDE574获得FDA新药临床试验许可，公司预计在2026年第一季度启动1期剂量递增试验[55] - 公司计划在2026年第一季度启动针对乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结直肠癌患者的IDE275 I期剂量递增试验[56] - 公司计划在2026年上半年提名一个针对CDKN2A（MTAP最常见的共改变）的新项目开发候选药物[67] MSI-High肿瘤与IDE275 - MSI-High肿瘤约占所有癌症的3-4%，包括约28%的子宫内膜癌、10%的卵巢癌和15%的胃肠道肿瘤（其中22%为胃腺癌）[56] - GSK于2024年10月启动了IDE275针对MSI-High肿瘤患者的I期临床试验，但计划于2026年3月9日终止协议，并将IND转移回公司[56] 竞争对手情况 - 对于IDE849，其竞争对手包括已获得FDA加速批准的Amgen的Tarlatamab（一种DLL3-CD3 BiTE），以及处于III期或II期研究的其他公司[68] - 对于IDE397，竞争对手Servier的MAT2A抑制剂S095035处于I/II期试验阶段，另有其他公司处于I期或临床前开发阶段[72] 知识产权与专利 - 截至2026年1月30日，公司拥有或独家授权约71个不同的专利家族，包括约21项已授权的美国专利、约37项待审美国申请、15项待审PCT申请、65项已授权外国专利及在约40个外国司法管辖区约185项待审外国申请[79] - PKC项目（含darovasertib）相关专利包括约7项已授权美国专利、约34项已授权外国专利、约8项待审美国申请、约2项待审PCT申请及在约20个外国司法管辖区约48项待审申请[80] - MAT2A项目（含IDE397）相关专利包括约5项已授权美国专利、约9项已授权外国专利、约11项待审美国申请、约3项待审PCT申请及在约26个外国司法管辖区约69项待审申请[81] - PARG项目（含IDE161）相关专利包括约4项已授权美国专利、约17项已授权外国专利、约8项待审美国申请及在约37个外国司法管辖区约67项待审外国申请[82] 业务合作与协议 - 公司与Servier的授权协议获得2.1亿美元首付款，并有资格获得高达3.2亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及海外净销售额百分之十几到二十出头的特许权使用费[30] - 公司与辉瑞就darovasertib达成多项临床合作与供应协议，辉瑞免费提供binimetinib和crizotinib用于联合疗法临床试验[93] - 公司与诺华就darovasertib达成独家授权协议，获得全球研发、制造和商业化权利[99] - 公司与GSK就合成致死项目（IDE705和IDE275）的合作于2025年12月被GSK通知终止，项目将按协议转回公司[86] - 公司与Gilead就IDE397与Trodelvy联合疗法达成临床合作与供应协议，分别针对MTAP缺失的UC和NSCLC患者[85] - 公司与Servier达成独家授权协议，授予其在美国以外地区开发和商业化darovasertib的权利[85] - 公司通过授权协议获得IDE034（B7H3/PTK7双特异性ADC）的全球商业权利，以及IDE849（DLL3靶向ADC）在大中华区以外的全球开发和商业权利[88] - 公司与Servier达成的独家许可协议获得了2.1亿美元的首付款，以及未来可能高达3.2亿美元的里程碑付款[67] 协议相关的付款与里程碑义务 - 向诺华支付了250万美元的首付款，并发行了263,615股B系列可赎回可转换优先股[104] - 根据与诺华的许可协议，公司有资格支付总计最高900万美元的临床和监管里程碑付款，以及总计最高2000万美元的商业销售里程碑付款[104] - 根据与施维雅的许可协议，公司获得2.1亿美元首付款，并有资格获得总计最高1亿美元的开发和监管里程碑付款，以及总计最高2.2亿美元的商业里程碑付款[106] - 根据与施维雅的协议，公司有资格获得基于美国以外净销售额的百分之十几到二十出头的分层特许权使用费[106] - 根据与恒瑞医药的许可协议，恒瑞医药有资格获得总计10.45亿美元的预付款和里程碑付款，包括7500万美元预付款和最高2亿美元的开发和监管里程碑付款[126] - 根据与恒瑞医药的协议，恒瑞医药有资格获得基于大中华区以外净销售额的百分之几到十几出头的分层特许权使用费[126] - 根据与Cancer Research UK/曼彻斯特大学的协议，公司有义务支付总计最高1950万英镑的开发和监管审批里程碑付款[116] - 根据与百奥赛图的协议，公司支付了总计650万美元的预付款和期权执行费，并有义务支付总计最高4亿美元的里程碑付款[122][123] - 根据与百奥赛图的协议，公司有义务支付基于净销售额的百分之几到十几出头的分层特许权使用费[123] - 根据与Cancer Research UK/曼彻斯特大学的协议，公司有义务支付基于许可产品净销售额的个位数低百分比分层特许权使用费[116] 美国FDA监管与审批流程 - FDA对标准新分子实体新药申请的目标审评时间为受理后10个月，优先审评目标为6个月[148] - 孤儿药资格认定适用于在美国患者少于20万人的罕见病治疗药物[154] - 获得孤儿药认定的产品若为首个获批该适应症的药物，将享有7年的市场独占期[155] - 儿科独占性可为现有市场独占期增加6个月的保护[153] - IND提交后若FDA未在30天内提出临床暂停，则自动生效[139] - 临床开发分为三个阶段：一期主要评估安全性，二期初步评估疗效及确定剂量，三期在更广泛人群中确认疗效与安全性[144] - FDA可能在批准新药申请后要求进行第四阶段临床试验以进一步评估安全性[151] - 新药申请提交后，FDA会在60天内进行初步审查以决定是否受理[148] - 临床开发期间，申办方必须至少每年向FDA提交一次进展报告[146] - 优先审评意味着FDA目标是在提交申请后60天起的6个月内做出决定，而标准审评周期为10个月[162] - 根据FDCA，新化学实体(NCE)首次获批后可获得5年市场独占期，期间FDA不会批准或受理含相同活性部分的仿制药申请[168] - 对已获批药物的新适应症等变更，若基于新临床研究，可获得3年市场独占期，但这不影响针对原适应症的仿制药申请[169] 公司产品监管资格与策略 - 公司产品darovasertib于2022年4月获得FDA孤儿药认定，用于治疗葡萄膜黑色素瘤[158] - 公司产品darovasertib联合crizotinib于2022年11月获FDA快速通道资格，用于治疗成人转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)[164] - 公司产品IDE161于2023年9月获FDA两项快速通道资格，针对特定卵巢癌和乳腺癌适应症[164] - 公司计划为darovasertib寻求突破性疗法认定和加速批准，并可能为其他候选产品探索类似机会[164] 医疗器械监管 - 医疗器械根据风险分为I、II、III类，II类多数需通过510(k)途径证明与已上市器械实质等同，III类通常需耗时更长的上市前批准(PMA)[173] - 对于无已上市参照物的新型中低风险器械，可通过De Novo分类请求途径申请重新划分为I类或II类，以避免PMA流程[174] - 伴随诊断设备若对安全有效使用药物至关重要，FDA通常要求其与治疗产品同时获批或通过510(k)许可[175] - 对于用于选择癌症治疗响应患者的伴随诊断，FDA通常要求通过PMA途径与治疗产品同时获批，该过程可能耗时数年[176] - FDA对de novo分类请求的审查期限为120天[181] 欧盟监管与审批 - 欧盟集中审批程序下，EMA对上市许可申请的标准评估时限最长为210天[193] - 欧盟加速审批程序下，CHMP对上市许可申请的评估时限不超过150天[194] - 欧盟新药获批后享有8年数据独占期和2年市场独占期，合计10年[197] - 若在上市前8年内获批新适应症并带来显著临床获益，市场独占期最长可延长至11年[197] - 符合孤儿药认定的产品在欧盟享有10年市场独占期[201] - 若孤儿药同时完成约定的儿科研究计划，其市场独占期可再延长2年[201] - 孤儿药独占期在第5年后若不符合认定标准，可能被缩短至6年[202] - 欧盟集中审批程序适用于生物技术产品、孤儿药、先进疗法药物等特定类型[192] - 欧盟临床试验法规过渡期已于2025年1月31日结束，所有试验现均需完全遵守新规[191] - 欧盟《卫生技术评估条例》（No 2021/2282）自2025年1月起分阶段实施：2025年针对肿瘤和先进治疗药品，2028年针对孤儿药，2030年针对所有其他药品[217] - 欧盟体外诊断医疗器械新规（IVDR）于2022年5月26日生效，对伴随诊断引入新的分类和符合性评估要求[206] 美国医疗政策与法规 - 美国医疗改革将品牌药Medicaid返款最低比例从15.1%提高至23.1%[208] - 美国《2021年美国救援计划法案》自2024年1月1日起取消Medicaid药品返款上限，此前上限为药品平均制造商价格的100%[210] - 美国《2022年通胀削减法案》对Medicare B部分和D部分药品实施通胀惩罚性返款（首次于2023年到期），并启动药品价格谈判计划[211] - 美国《2022年通胀削减法案》下，首批10种药品的谈判价格于2026年生效，后续15种药品将于2027年首次生效[211] - 美国《一个宏大而美好的法案》于2025年7月颁布，对Medicaid计划资金进行大幅削减[213] - 美国医疗保险（Medicare）向医疗服务提供者的支付总额削减将持续至2032年，但在2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停[210] - 特朗普政府于2025年12月发布两项拟议法规（Globe和Guard），拟基于最惠国定价实施强制性支付模型和返款[214] - 药品销售受第三方支付方（如政府医保、商业保险）的覆盖范围和报销水平影响，这些支付方正持续减少报销[220]