公司业务与研发管线 - 公司专注开发基于RNAi技术治疗遗传性疾病的创新药物，管线覆盖肝、肺、肌肉和实体瘤等疾病靶点[9] - ARO - APOC3正处于两项2b期和一项3期临床试验，用于降低载脂蛋白C - III的产生[10] - ARO - ANG3处于2b期临床试验，旨在减少血管生成素样蛋白3的产生[13] - ARO - ENaC的新患者入组于2021年7月暂停，等待非临床慢性毒理学研究结果，目前处于1/2a期临床试验[15] - ARO - HSD处于1/2a期临床试验，用于减少HSD17B13的产生[18] - ARO - C3已提交临床试验申请，将开展1/2a期临床试验，用于减少补体成分3的产生[21] - ARO - HIF2处于1b期临床试验，用于治疗透明细胞肾细胞癌[23] - ARO - DUX4计划在2022年提交临床试验申请，开展1期临床试验，用于治疗面肩肱型肌营养不良症[26] - ARO - XDH旨在减少黄嘌呤脱氢酶产生，用于治疗美国超900万痛风患者中未充分响应治疗的人群[44] - 公司有JNJ - 75220795、ARO - JNJ2和ARO - JNJ3在研，JNJ - 75220795用于非酒精性脂肪性肝炎治疗[40] 公司合作项目 - 公司与武田制药合作开发和商业化ARO - AAT，公司获3亿美元预付款，有望获最高7.4亿美元里程碑付款，武田在美外独家商业化，公司获20 - 25%分层特许权使用费[28][29] - 公司与杨森制药合作开发和商业化JNJ - 3989，获1.75亿美元预付款和7500万美元股权投资，有望获最高约16亿美元里程碑付款，另有约19亿美元合作和选择权协议里程碑付款及特许权使用费，已获7000万美元开发里程碑付款[35][36] - 公司与杨森合作开发JNJ - 3989用于慢性乙肝感染治疗，目前处于多项2期临床试验阶段[37] - 2016年9月安进获得Olpasiran全球独家开发和商业化许可，公司获3500万美元预付款和2150万美元股权投资，有望获超6.17亿美元付款，已获3000万美元开发里程碑付款[41] - 2021年6月公司与Horizon就ARO - XDH达成合作，获4000万美元预付款，有望获超6.6亿美元里程碑付款及低至中两位数特许权使用费[43] - 2011年公司收购罗氏RNAi治疗业务，获得关键专利自由运营权和专业科研团队，并承接相关RNAi许可协议[61] - 2012年公司授予Alnylam全球非独家、可转授的含特许权使用费许可，Alnylam可能支付最高低两位数百万美元的开发和销售里程碑付款及低个位数百分比特许权使用费[64] - 2015年公司从诺华收购RNAi资产和相关权利，包括多项专利和许可，可研究、开发和商业化30个未披露基因靶点[65] - 2016年公司与安进达成合作和许可协议，已获3500万美元预付款和2150万美元股权投资，有资格获得最高6.17亿美元付款，已获3000万美元里程碑付款，Olpasiran协议下仍有资格获最高4亿美元付款及低两位数特许权使用费[66] - 2018年公司与杨森达成协议，已获1.75亿美元预付款、7500万美元股权投资和7000万美元里程碑及期权付款，有资格获得最高16亿美元（Janssen License Agreement）和19亿美元（Janssen Collaboration Agreement）的开发和销售里程碑付款，以及一定比例特许权使用费[70] - 2020年公司与武田达成协议，获3亿美元预付款，有资格获得最高7.4亿美元潜在开发、监管和商业里程碑付款，美国境内50/50利润分享，境外可获20% - 25%特许权使用费[71] - 2021年公司与Horizon达成协议，获4000万美元预付款，有资格获得最高6.6亿美元潜在开发、监管和商业里程碑付款及低至中两位数特许权使用费[72] 公司技术平台与专利 - 公司TRiMTM平台可实现组织特异性靶向，基于该平台开发的疗法有简化制造、多途径给药和提高安全性等优势[49][50] - 公司RNA化学结构和修饰可优化每个候选药物，设计理念是从简单结构开始按需添加修饰[51][52] - 公司控制约406项已授权专利和约640项待审批专利申请，来自57个不同专利家族[54] - 公司拥有或申请了针对RNAi触发分子的专利，其TRiM™平台的RNAi触发分子可降低多种基因靶点表达，如HBV、AAT等[55][56] - 公司多项专利有预计到期年份，如Cx43专利预计2029年到期，HCV专利预计2023年到期[57] - 公司交付技术相关专利在全球多地申请或获批，部分专利预计到期年份不同，如靶向配体等技术相关专利[59] 公司人员情况 - 截至2021年9月30日，公司有273名研发人员，实验室总面积13.2万平方英尺[53] - 截至2021年9月30日，公司在美国三个设施点共雇佣329名全职员工，较2020年增加97人[147] - 2021财年，公司在帕萨迪纳、麦迪逊和圣地亚哥的员工数分别为93、198和38人，2020年分别为65、150和17人[148] - 公司预计2022财年继续增加员工，重点扩大内部制造能力及增加临床和临床前研发专业知识和人力[148] - 公司为吸引合格申请人，提供包括基本工资、现金目标奖金、综合福利和股权补偿的全面奖励计划[149] 公司员工支持与发展 - 自2020年3月起，公司通过多方面措施支持员工和政府应对新冠疫情[150] - 2020年至2021年6月，公司为员工提供育儿补贴[151] - 2021年公司启动正式培训和流程，促进管理层和员工对多元化和包容性问题的认识[152] 美国药品监管法规 - 申请美国新药上市需完成临床前研究、提交IND、开展人体临床试验、提交NDA等步骤[75] - IND提交后30天若无FDA异议则自动生效，FDA可对临床试验实施全面或部分暂停，且需在30天内给出书面解释[76][78] - 人体临床试验分三个阶段，需至少每年向FDA提交进展报告，FDA或主办方等可随时暂停或终止试验[80][82] - 2022财年，需临床数据的NDA申请用户费为3117万美元，获批NDA的主办方需缴纳369413美元的年度计划费，费用每年调整[83] - 员工少于500人的小企业首次提交人用药物申请，或获孤儿药认定的处方药产品申请（特定情况除外）可免申请费[84] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，74天内告知主办方是否受理，多数申请受理后10个月内完成审查，优先审评产品6个月内完成，审查可延长3个月[85] - FDA批准NDA前会检查生产设施和临床站点，可能要求提交REMS计划，还会将新药申请提交咨询委员会[86][87] - FDA对NDA评估后可能发批准信或完整回复信，重新提交的申请将在2或6个月内审查[88] - 获FDA孤儿药认定可享资助、税收优惠和免费用等激励，首个获批产品有7年孤儿药排他权[91][92] - 公司可通过快速通道、优先审评、加速批准、突破性疗法等项目加速FDA对NDA的审评和批准[93][94][95] - 获批药品受FDA广泛持续监管，上市产品有年度用户费用要求，补充申请有新申请费[96] - 药品制造商需向FDA和州机构注册，生产过程变更常需FDA事先批准[97] - FDA可因产品合规问题撤回批准，违规后果包括产品限制、罚款等[98][99] - 1984年起FDA可批准仿制药，ANDA获批需证明与RLD活性成分等相同且生物等效[101][102] - 新药含新化学实体有5年数据排他期，NDA含特定临床研究有3年排他期[103] - ANDA申请人需对RLD专利进行认证，提供Paragraph IV认证可能引发30个月审批停留[104][106] - 依据相关法案，NDA需含儿科数据，提交符合要求数据可获6个月营销排他期[108][110] - 新药专利可依Hatch - Waxman修正案申请最长5年期限延长，总期限不超获批后14年[111] - 2016年《21世纪治愈法案》要求FDA建立评估真实世界证据等项目[112] 欧盟药品监管法规 - 公司在欧盟及其他国家销售药品需符合当地监管要求，英国脱欧后相关法规有变化[113] - 欧盟临床试验新法规将于2022年1月31日生效，旨在简化和规范审批流程[115] - 集中程序下EMA的CHMP评估MAA原则上需210天，特殊情况可加速至150天，欧盟委员会需在收到意见67天内授予MA[117] - 分散程序中参考成员国需在120天内准备评估报告，相关成员国需在90天内决定是否批准[117] - 新药营销授权初始有效期为五年，之后可基于风险效益平衡重新评估续期[117] - 欧盟新化学实体获营销授权后有八年数据独占期和两年市场独占期，最多可延长至十一年[118] - 欧盟孤儿药指定需满足患病率不超万分之五等条件，获批后营销授权申请可获费用减免[120] - 孤儿药获营销授权后在指定适应症有长达十年市场独占期，特定情况可额外延长两年[121][122] - 若第五年末产品不再符合孤儿药指定标准，十年市场独占期可减至六年[123] - 欧盟开发新药公司需提交PIP，按其进行儿科临床试验，符合条件产品可获保护期延长[124] - 营销授权持有者新增适应症等情况时，也需获批的PIP[125] - 公司或第三方合作伙伴若违反欧盟药品相关法律法规，可能面临行政、民事或刑事处罚，如临床试验授权延迟或拒绝、产品召回等[126] - 药品营销授权持有人需遵守欧盟药物警戒立法，未履行义务可能导致营销授权变更、暂停或撤销，或被处以经济处罚[126] - 欧盟药品广告和促销需遵守相关法律，禁止标签外推广和直接面向消费者的处方药广告，违规将受处罚[128] - 即便药品获欧盟营销授权，也不能保证及时获得报销，各国可限制报销范围、控制价格和报销水平[129] - 部分欧盟成员国采用健康技术评估（HTA）影响药品定价和报销，负面HTA可能影响多国报销情况[129] - 2018年1月31日欧盟委员会提出HTA法规提案，预计未来几个月正式通过，虽称不影响定价报销，但不确定是否有实际影响[129] 欧盟数据保护法规 - 公司在欧盟收集和使用个人健康数据受GDPR及成员国相关法律约束，违规最高罚款2000万欧元或全球年收入的4%，取其高者[132] - 2020年欧盟法院判决使国际数据传输存在不确定性，2021年6月欧盟委员会发布新的标准合同条款（SCCs）[132] - 欧盟有公开临床试验数据趋势，不遵守相关义务可能面临政府执法行动和重大处罚[133] - 自2021年6月28日起欧盟与英国间个人数据可自由流动，英国数据保护法可单独罚款，最高为1750万英镑或全球营业额的4%，取其高者[133] 公司面临的风险与挑战 - 公司自成立以来每年都有净亏损，因其处于药物开发阶段[155] - 新冠疫情影响公司业务，如导致早期项目延迟、临床试验入组延迟等[156] - 公司研发基于RNA干扰和递送系统的疗法，技术商业可行性和接受度未知，研发项目可能无法产生商业可行药物[157] - 公司产品候选药物需经大量开发、临床前和临床试验及资金投入才能获监管批准，且结果可能不满足监管要求[159] - 公司公布的topline数据可能与最终数据不同，他人可能不认同公司分析，影响产品获批和商业化[161] - 完成临床试验可能比预期时间长，甚至无法完成，受多种因素影响，如入组困难、监管要求增加等[162] - ARO - AAT获美国突破性疗法认定，但不一定能加快开发或审查进程，FDA也可能撤销该认定[163][164] - 即使产品候选药物获批商业化，若不遵守监管要求或产品出现问题，可能面临产品暂停或撤回等不利行动[165] - 产品获批商业化后，监管审查或检查可能导致产品暂停或撤回、设施关闭或处以巨额罚款[166] - 面临潜在产品责任风险，成功索赔可能导致公司承担巨额责任并限制产品商业化[167] - 产品商业化成功部分取决于政府和医保机构的报销水平和定价政策，报销情况不确定[168] - 孤儿药指定可能无法带来市场独占权，即使获得也可能无法有效保护产品免受竞争[170] - 公司成功依赖于吸引和留住相关专业的高级管理和科研人员[171] - 保护专利和其他专有权利的能力不确定，可能导致竞争优势丧失[172] - 技术许可协议若终止，会对公司技术和业务产生严重不利影响[174] - 可能面临专利侵权索赔，导致巨额成本和责任并阻碍产品商业化[176] - 业务模式处于早期阶段，面临诸多风险和不确定性，可能无法实现目标[183] - 可能需与战略和开发伙伴建立更多合作关系，合作存在多种风险[185] - 公司需其他融资来源以继续开发内部候选药物，因合作协议中里程碑和特许权使用费支付受合作伙伴控制[187] - 公司可能失去对知识产权的控制且无法获得预期收入，若技术收购方未达成业绩里程碑[188] - 公司需使候选药物获得商业认可来创收和盈利，但产品市场接受度不确定，且面临降价和报销压力[189][190] - 公司依赖第三方提供产品组件和流程，可能因供应中断或延迟影响产品开发[191] - 公司制造能力有限，依赖第三方制造商，若其无法履行义务，产品开发和商业化将受影响[192][193][194] - 公司依赖第三方进行临床试验，若其未履行义务，产品开发可能延迟或终止[197] - 公司面临来自各类实体的竞争，竞争对手可能在多方面优于公司[198] - 公司业务扩张可能面临管理和运营挑战，需改进相关系统和程序[199] - 公司信息技术系统易受攻击，可能导致运营中断、数据丢失和声誉受损[200] - 公司业务受多种法规和风险影响，包括环境、灾害、诉讼和医疗保健法规等[201][203][204][206] - 公司有净亏损历史，预计未来仍会产生净亏损且可能无法实现或维持盈利[207] - 公司自成立以来一直有净亏损，预计在可预见的未来运营亏损将持续[207] - 要实现盈利，公司需通过直接或授权及合作关系达成特定里程碑[207] - 公司需成功开发并获得一种或多种候选药物的监管批准[207] - 公司需有效制造、营销和销售成功开发的药物[207] - 即使成功商业化获监管批准的候选药物，也可能无法实现足以盈利的收入水平[207] - 公司可能永远无法产生可观收入，即便产生也可能无法持续盈利[207]