研发管线 - 公司有12个开发项目的管线，涵盖临床前发现到后期临床开发阶段[6] - ARO - APOC3正在两项2b期临床试验和一项3期临床试验中进行研究，用于治疗严重高甘油三酯血症、混合性血脂异常和家族性乳糜微粒血症综合征[15] - ARO - ANG3正在两项2b期临床试验中进行研究，用于治疗混合性血脂异常和纯合子家族性高胆固醇血症[16][17] - ARO - RAGE、ARO - MUC5AC、ARO - MMP7、ARO - C3正在进行1/2期临床试验[19][20][21][22] - ARO - ENaC2旨在减少肺部气道中上皮钠通道α亚基的产生，用于治疗囊性纤维化[18] - ARO - DUX4旨在靶向编码人双同源盒4蛋白的基因，用于治疗面肩肱型肌营养不良症[24] - ARO - XDH用于治疗不受控痛风，ARO - AAT用于治疗与α - 1抗胰蛋白酶缺乏相关的肝病，JNJ - 3989用于治疗慢性乙肝感染，JNJ - 75220795用于治疗非酒精性脂肪性肝炎[27][31][35][37] - JNJ - 3989正在进行多项2期临床试验，JNJ - 75220795正在进行单剂量和多剂量递增研究[35][37] - ARO - AAT正在进行2/3期SEQUOIA试验[32] 技术平台与疗法优势 - RNAi疗法可沉默疾病相关基因表达，有潜力解决转录组中任何靶点，包括以前“不可成药”的靶点[7][9] - TRiM平台具有简化制造和降低成本、多种给药途径、提高安全性等优势，有潜力到达多个组织[10] 合作与许可协议 - 公司与GSK达成独家许可协议，GSK获得ARO - HSD除大中华区外的全球独家许可，公司已收到1.2亿美元预付款，还有可能获得最高9.1亿美元的额外付款及15% - 20%的净产品销售分层特许权使用费[25] - 2021年7月，Arrowhead因与Horizon的合作获4000万美元预付款，还有望获最高6.6亿美元里程碑付款及低至中双位数的净产品销售特许权使用费[27] - 2021年1月，Arrowhead因与Takeda的合作获3亿美元预付款，还有望获最高5.95亿美元里程碑付款，在美国以外可获20% - 25%净销售分层特许权使用费[30] - Arrowhead与Janssen合作已获1.75亿美元预付款、7500万美元股权、7300万美元里程碑和期权付款，还有望获最高22亿美元开发和销售里程碑付款，以及产品销售分层特许权使用费[34] - 2022年，Janssen对合作协议中两个候选药物（ARO - JNJ2和ARO - JNJ3）的期权期未行使而到期[34] - 2016年9月28日，Amgen获Arrowhead的Olpasiran项目全球独家许可，还有ARO - AMG1的全球独家许可选择权，负责临床开发和商业化[39] - 公司与安进的合作中已收到3500万美元预付款、2150万美元股权投资和3000万美元里程碑付款，后续可能再获最高4亿美元里程碑付款及低两位数特许权使用费[40] - 安进完成Olpasiran的2期临床研究，计划于2022年12月开始3期研究受试者招募，触发后将向公司支付2500万美元里程碑付款[41] - 2022年4月25日公司与Visirna达成许可协议，同时收购其多数股权，Vivo Capital关联实体出资6000万美元获少数股权，公司还有望获商业销售特许权使用费[42] - 2015年3月3日公司从诺华收购RNAi资产和相关权利，获得多项专利和许可[50] - 2012年1月公司授予Alnylam全球非独家、可转授的含特许权使用费许可，Alnylam可能支付最高低两位数百万美元的开发和销售里程碑付款及低个位数百分比特许权使用费[51] - 2011年10月21日公司收购罗氏RNAi治疗业务，获得关键专利运营自由和专业科研团队，并承接多项许可协议[52] 专利情况 - 公司控制约523项已授权专利和约726项待批专利申请，来自80个不同专利家族[43] - 不同专利组有不同的预计到期年份，如HBV专利预计在2032、2036、2037年到期[45] 监管要求与审批流程 - 公司产品受美国及其他国家和地区政府广泛监管，获取监管批准及合规需耗费大量时间和资金[53] - 在美国申请新药上市需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验、提交NDA等多个步骤[54][56] - 提交新药研究申请（IND）需向FDA提交临床前测试结果等资料，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧或问题并暂停试验[57] - 人体临床试验分三个阶段，需按要求提交进展报告，FDA或主办方等可随时暂停或终止试验[58][60] - 提交新药申请（NDA）时，2023财年需缴纳320万美元申请用户费和39.3933万美元年度计划费，部分情况可减免[61] - FDA在收到NDA后60天内进行初步审查，74天内告知是否可进行实质性审查，多数申请需在10个月内审查完毕，优先审查产品需在6个月内审查完毕[61] - FDA对NDA评估后可能发出批准信或完整回复信，批准产品时可能会附加条件，部分产品需官方批次放行[63] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，获批孤儿药指定可获激励，首个获批产品有7年独占权[63] - 申办者可通过快速通道指定、优先审查指定、加速批准计划、突破性疗法指定等项目加速FDA对NDA的审查和批准[64][65] - 获批药品受FDA广泛持续监管，变更需提前审批，不达标可能被撤回批准[66] - 仿制药申请需提交ANDA，证明与参比药等效，获批后有治疗等效评级[68] - 新化学实体新药有5年数据排他期，含新临床研究的NDA有3年排他期[68] - ANDA申请人需对橙皮书中参比药专利进行认证，提交IV段认证可能引发专利侵权诉讼[69] - NDA或其补充申请需含儿科数据，满足条件可获6个月儿科排他期[71] - 新药专利可根据哈奇 - 韦克斯曼修正案申请最长5年的专利期限恢复，但总期限不超获批后14年[72] - 《21世纪治愈法案》要求FDA建立评估真实世界证据等项目以加速新药开发和交付[73] - 公司在美外销售药品需遵守各国监管要求，审批流程和时间因国家而异[75] - 英国脱欧后与欧盟达成贸易合作协议，有药品相关规定，英国更新药品和医疗器械法规[75] - 英国计划2023年7月1日实施新医疗器械制度，停止接受CE标志，要求UKCA标志[75] - 欧盟临床试验新规CTR于2022年1月31日生效，有三年过渡期，2023年1月31日起必须通过CTIS提交初始申请，2025年1月31日前旧规批准的试验需过渡到CTIS[76][77] - 欧盟药品上市许可集中程序评估时间原则上210天，特殊情况可加速至150天，欧盟委员会需在收到意见后67天内授予许可；分散程序中参考成员国需在120天内准备评估报告[78][79] - 欧盟新化学实体获批后有8年数据独占期和10年市场独占期，满足条件可延长至11年[80] - 欧盟孤儿药指定需满足患病率等条件，获批上市许可后有10年市场独占期，特定情况可减至6年，满足条件可额外延长2年[83] - 欧盟开发新药公司需提交儿科调查计划，按计划完成试验获批上市许可后，普通药可延长6个月保护期，孤儿药可延长2年市场独占期[84] - 欧盟药品上市许可初始有效期5年，到期可基于风险效益平衡重新评估续期，续期后有效期不限，除非有正当理由仅再续5年，需至少提前9个月申请[79] - 欧盟临床试验旧规下需在各成员国分别获批，新规可通过集中门户提交单一申请，获批后可在相关成员国开展试验，成员国可有限“退出”[76][77] - 欧盟药品上市许可集中程序适用于特定药品，分散程序适用于不在集中程序强制范围内的药品[78][79] - 所有新上市许可申请必须包含风险管理计划，监管机构可附加特定义务，相关报告第三方可申请获取[79] - 申请孤儿药指定后获批上市许可申请可减免费用，需向EMA提交年度开发进展报告[83] - 欧盟对药品上市前后进行全面监管，违规可能面临行政、民事或刑事处罚[85] - 欧盟禁止药品的标签外推广和处方药的直接面向消费者广告，违规会被处罚[88] - 欧盟成员国可限制药品报销范围、控制价格和报销水平，参考定价和并行分销会降低价格[89] - 健康技术评估（HTA）在部分欧盟成员国定价和报销程序中日益普遍，负面评估会影响产品报销[89] - 2018年1月31日欧盟委员会提出HTA法规提案，2022年1月11日生效，2025年1月起适用，有三年过渡期[89][91] - 为获报销或定价批准，公司可能需进行成本效益研究，部分孤儿药可豁免提供某些数据[91] - 欧盟个人数据收集和使用受GDPR及成员国实施法管辖，增加公司数据处理责任和义务[92] - 2020年7月16日欧盟法院判决使国际数据传输存在不确定性，2021年6月4日欧盟委员会发布新SCCs[92] - 2021年9月27日后不能签订旧版SCCs合同，旧合同有15个月过渡期至2022年12月27日[92] - 2022年3月25日欧盟和美国原则上达成新跨大西洋数据隐私框架，预计2023年生效但仍有不确定性[92] - 违反欧盟GDPR和相关国家数据保护法，公司可能面临最高2000万欧元罚款或全球年收入4%的罚款[94] - 英国脱欧后，违反其数据保护法，公司可能面临最高1750万英镑罚款或全球营业额4%的罚款[94] - 欧盟对制药公司与医生的互动有严格法律规定，违规可能导致巨额罚款和监禁[95] 公司运营与人员情况 - 截至2022年9月30日，公司有329名研发人员[104] - 公司拥有总面积132000平方英尺的先进实验室[104] - 公司在威斯康星州麦迪逊和加利福尼亚州圣地亚哥设有实验室进行研发活动[104] - 公司主要行政办公室位于加利福尼亚州帕萨迪纳[104] - 截至2022年9月30日，公司共有397名全职员工，较2021年的329名有所增加，其中帕萨迪纳115名（2021年93名）、麦迪逊225名（2021年198名）、圣地亚哥57名（2021年38名）[106][107] - 公司为吸引合格申请人，提供包括基本工资、现金目标奖金（目标为市场的50 - 75百分位）、综合福利和股权补偿的总薪酬方案[107] - 2022财年公司成立了多元化、公平和包容（DEI）委员会，由各工作地点的不同员工组成[108] 业务风险 - 公司业务前景很大程度取决于临床阶段候选产品的成功，若无法获批和商业化，业务可能受到重大损害[111][117] - 临床开发过程漫长、昂贵且结果不确定，可能出现重大延误，无法保证候选产品获得监管批准[111] - 公司有净亏损历史，预计将继续产生净亏损，可能无法实现或保持盈利，且完成研发活动需要大量额外资金[114] - 公司董事会有权发行“空白支票”优先股，可能使其他公司收购公司变得更困难[115] - 公司不打算对普通股宣布现金股息[115] - 公司将临床研究工作外包给临床研究组织，部分药物制造外包给合同制造商[107] - 公司面临来自大型制药公司、小型生物技术公司等各种实体的竞争[113] - 公司新药商业化存在风险，研发项目尚未产生商业可行药物，可能永远无法成功[120] - 临床开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品获批需数年并耗费大量资源[120] - 临床试验可能无法产生成功结果，会阻碍、延迟或限制产品获批和商业化[122] - 临床试验可能揭示严重不良事件，影响产品获批和市场接受度[123] - 临床试验可能无法发现所有潜在不良事件，获批产品也可能出现安全问题[124] - 顶线数据可能无法准确反映研究或试验的完整结果，存在变化风险[126] - 早期研究或临床试验结果可能无法预测未来结果，产品后期可能失败[126] - 完成临床试验可能比预期时间长，甚至无法完成，受多种因素影响[127] - 公司面临产品责任风险，成功索赔可能导致重大责任和商业限制[128] - 产品获批后的商业化依赖政府和保险公司的报销水平和定价政策，存在不确定性[128] - 公司孤儿药指定可能无法带来市场独占权，其他RNAi药物可能先获批，且即使获得独占权也可能无法有效保护产品免受竞争[129][130] - 公司未来成功在很大程度上依赖关键员工的持续服务，但制药行业人才竞争激烈，存在劳动力短缺和薪资上涨压力[131] - ARO - AAT获得突破性疗法指定，但可能无法加快临床开发或监管审查，FDA也可能撤销该指定[132] - 公司和被许可人在境外开展临床试验，FDA和外国监管机构可能不接受相关数据，这可能导致额外试验和业务计划延迟[132] - 即使产品在美国获批，也可能无法在其他国家获批商业化，这将限制产品的市场潜力[134] - 公司保护专利和其他专有权利的能力不确定，可能失去竞争优势，且专利诉讼和维护成本高昂[135] - 公司与第三方的技术许可协议若终止，可能严重影响技术和业务[136] - 公司可能面临专利侵权索赔，这将导致巨额成本和责任，并阻碍产品商业化[136] - 公司依赖许可方获得、维护和执行专利保护，若许可方未能做到，可能影响公司竞争地位[136] - 公司未来成功可能需要获取新技术，但在竞争中可能无法有效获得一流技术[139] - 公司尚无获批产品，未通过产品商业化产生收入，需成功完成多项任务以执行商业计划，否则可能无法发展产品、筹集资金、拓展业务或维持运营[140] - 过去几年公司与多家公司达成许可和合作协议，业务战略包括与更多药企合作，但可能无法吸引合适伙伴，合作条款或不利，且合作项目成功与否受合作方影响[140] - 公司需实现产品商业认可才能创收和盈利，但产品开发周期长，可能面临竞争技术挑战，市场接受度不确定，且医疗成本控制或影响产品价格和报销[143] - 公司依赖第三方提供产品组件和流程，可能无法实现多源采购，第三方表现不佳会影响产品开发，尤其受劳动力市场和供应链限制影响[144] - 公司制造能力有限，依赖第三方制造商，若制造商无法履行义务，产品开发和商业化将受影响，且获批产品制造需满足多项法规要求[145] - 公司依靠第三方进行临床试验，若第三方无法履行义务，产品开发可能受不利影响，临床研究结果受损可能导致重复研究和成本增加[146] - 公司面临来自各类实体的竞争，竞争对手可能在多方面更具优势，且难以预测具体竞争情况[147] - 公司未来财务表现和产品商业化能力部分取决于有效管理增长的能力，业务扩张可能给基础设施和系统带来压力，且需建立销售和营销能力[147] - 公司内部和合作方的信息技术系统易受多种因素影响，可能导致运营中断、数据