候选药物研发进展 - 公司第二代狂犬病预防性疫苗候选药物CV7202在1期研究中，两剂低至1μg的mRNA诱导出高于世卫组织阈值的保护性抗体滴度[499] - 公司第二代COVID - 19疫苗候选药物CV2CoV与第一代CVnCoV对比研究中，使用12µg剂量，CV2CoV能更好激活先天和适应性免疫反应，中和抗体水平与30µg标准剂量的许可mRNA疫苗高度可比[501] - 公司第二代流感疫苗候选药物CVSQIV于2022年2月10日在巴拿马启动1期剂量递增研究，评估多达240名健康成年参与者的安全性、反应原性和免疫原性[501][512] - 公司第二代COVID - 19疫苗候选药物CV2CoV基于1期研究结果，可能在2022年第四季度启动关键研究，具体取决于与监管机构的讨论[501][512] - 公司与GSK合作开发的mRNA技术，预计在2022年晚些时候开始对改良的第二代COVID - 19和流感mRNA疫苗候选药物进行临床评估[501][512] - 公司CV2CoV新冠疫苗12µg剂量与许可mRNA疫苗30µg标准剂量的中和抗体水平高度可比，或于2022年第四季度启动关键研究[629] - 公司CV7202狂犬病疫苗在最低1μg和2μg剂量水平下，第二次给药28天后所有受试者狂犬病特异性病毒中和滴度（VNTs）超WHO保护阈值[631] - 公司CV8102肿瘤学候选产品在四种实体瘤的剂量递增1期临床试验和晚期黑色素瘤患者的1期扩展研究中进行评估[636] - CV8102正在进行针对四种实体瘤的1期临床试验，截至2021年6月21日，剂量递增部分有58名患者入组，单药组33人，联合组25人[652][653] - 截至2021年6月21日，单药组有1例黑色素瘤患者完全缓解，2例部分缓解；联合组有2例黑色素瘤患者部分缓解[654][655] - 2021年2月启动1期研究扩展部分，已入组30例PD - 1难治性黑色素瘤患者联合用药和10例单药患者，入组于2021年10月完成[656][657] 专利与知识产权情况 - 截至2022年3月23日，公司在全球拥有约1056项已授权专利，包括85项美国授权专利、62项欧洲授权专利（在欧洲各国验证后约682项国家专利）和227项其他外国授权专利，另有130项美国待决专利申请、78项欧洲待决专利申请、282项其他外国待决专利申请和27项待决PCT专利申请[507] - 公司将加强和扩展知识产权组合，保护科学技术知识，策略聚焦于技术平台、制造工艺和候选产品的进步[518] 团队与平台建设 - 截至2021年3月31日，公司团队中有188名拥有高级科学学位的人员致力于推进mRNA平台[508] - 公司自2000年起持续投资制造平台，已制造数千个mRNA构建体，获得超80种产品的制造授权[505] - 公司目前运营三个GMP认证套件，正在图宾根总部建设第四个GMP大规模生产设施，可潜在供应数亿剂疫苗产品候选药物[505] - 2022年3月，公司成立CureVac RNA Printer GmbH以推进The RNA Printer®作为mRNA治疗药物的集成自动化制造工艺[514] - 公司自2000年发现mRNA治疗潜力，过去21年持续投资开发了RNAoptimizer技术平台[536] - 公司自2008年起对多个候选产品进行临床试验，首个证明mRNA疫苗可在人类受试者中诱导保护性抗体滴度[538] 公司战略规划 - 公司计划与领先生物制药公司建立战略合作伙伴关系，以开发和商业化候选产品，同时保留重要产品的经济权利[516] - 公司可能寻求战略收购或技术资产的引进许可，以增强内部专业知识和mRNA技术平台[517] mRNA疗法创建过程 - 公司创建新型mRNA疗法的过程包括蛋白质设计、mRNA优化和mRNA递送三个支柱[544] - 蛋白质设计通过调整氨基酸序列改善目标蛋白质的潜在功效，考虑半衰期、结构稳定性等多个因素[548][549] - 通过添加特定内源性结构域，公司可将分泌蛋白的半衰期从四天延长至两周[553] - 野生型促红细胞生成素（Epo）在血液中的半衰期为三到四小时，公司通过优化使Epo半衰期从四天延长到两周[553] - 小鼠实验中，重组Epo注射一天后从血液中清除，而mRNA编码的Epo蛋白表达水平显著更高[553] - 选择87个经验证的信号肽使分泌最大化，筛选出的最佳候选产品使原代人肌肉细胞中分泌蛋白水平比天然信号肽提高了三倍[564] - 公司已编目超100万个5'和3' UTR，从中选出大量潜在增强子和稳定剂元件[579] - 与CRISPR Therapeutics合作，83种UTR组合使HepG2细胞中Cas9蛋白水平比已优化构建体提高了五倍[580][583] mRNA递送技术 - 公司使用脂质纳米颗粒（LNPs）局部递送mRNA预防性和癌症疫苗，全身应用LNP配制的mRNA用于蛋白质和抗体治疗候选药物[596] - 公司使用新型专有聚乙二醇化聚合物系统CureVac载体分子（CVCM）向眼睛和肺部等器官给药治疗候选药物[598] - 公司测试超40种递送解决方案，选用第三方许可的高效脂质纳米颗粒（LNPs）技术[602] - 公司建立两个可电离脂质家族，开发用于局部疫苗接种和肝脏全身递送的LNPs[604] - 公司专有CVCM递送技术具有稳定性、可降解排泄、耐受性好、免疫原性低和生产方法简单等优势，适用于眼和肺等敏感组织[606][607][608][610][611] 项目选择因素与产品优势 - 公司选择新项目基于目标疾病未满足医疗需求、作用机制已知、mRNA疗法有差异化优势、技术平台可解决疾病等因素[615][616] - 公司产品组合涵盖免疫激活和免疫沉默两种途径，可通过LNP和CVCM递送系统覆盖多种靶组织类型[618] - 公司mRNA疫苗相比现有疫苗技术有多种优势，如模拟自然病毒感染、可编码特定抗原、可生产多价疫苗等[623][624][625][627][628] 疾病数据情况 - 2018年全球约有30万例新发性皮肤黑色素瘤病例和6万例死亡病例，美国2020年约有10万例新诊断病例和7000例死亡病例[661] - 2018年全球头颈部鳞状细胞癌有89万例新发病例和45万例死亡病例，美国每年约有6.5万例新发病例和1.45万例以上死亡病例[662] - 美国每年约有1200例腺样囊性癌新发病例，1.5万例患者受影响，全球发病率估计为每年每10万人中0.4 - 13.5例[663] - 美国每年约3000例因角质形成细胞癌死亡病例，几乎均由鳞状细胞癌导致，约5%患者局部复发，4%发生淋巴结转移，2%死于该病[665] 合作情况 - 公司与Genmab合作开发mRNA抗体疗法，与汉诺威医学院合作开展肝病mRNA疗法，与SERI合作开展眼病mRNA疗法，与耶鲁大学合作开展肺病mRNA疗法[646][647][648][649] CV8102临床试验详情 - CV8102基于单链非编码RNA与聚合肽复合物，可激活免疫细胞，增强抗肿瘤效应，联合抗PD - 1抗体可增强效果[650][651][658][659] - 公司1期临床试验旨在确定CV8102单药及联合抗PD - 1疗法的最大耐受剂量和推荐剂量，评估安全性、耐受性及抗肿瘤活性[666][667] - 截至2021年6月21日，剂量递增部分共入组58名患者，单药组33名，联合抗PD - 1抗体组25名[684] - 单药组中42%患者患有黑色素瘤，12%患有头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），18%患有鳞状细胞癌（SCC），27%患有肾上腺皮质癌（ACC）；58%患者曾接受抗PD - 1抗体预处理，9%接受抗CTLA - 4抗体预处理[685] - 联合组中80%患者患有cMEL，20%患有HNSCC；88%患者曾接受抗PD - 1抗体预处理，44%接受抗CTLA - 4抗体预处理[685] - 所有患者中，男性29名（50%），女性29名（50%）；ECOG PS 0级35名（60%），1级23名（40%）；曾接受抗PD - 1预处理41名（71%），接受抗CTLA4预处理14名（24%）[687] - CV8102前五个周期每周给药，后续周期每2 - 3周给药，共八次注射，单药组患者有临床获益时可超过八次注射[689] - 单药CV8102和联合抗PD - 1的剂量递增并行进行，单药组因入组早进展更靠前[690] - 所有58名患者均出现至少1次治疗中出现的不良事件（TEAE），其中22名（38%）出现3级不良事件[694] - 出现恶心的患者有28名（48%），疲劳20名（34%），头痛12名（21%），注射部位疼痛12名（21%）[694] - 出现类似流感症状的患者有9名（16%），尿路感染9名（16%），其中1名（2%）为3级[694] - 2021年9月ESMO会议展示I期试验更新，11月SITC会议展示初步生物标志物数据[692]