财务数据关键指标变化 - 公司自2014年11月运营以来各期均出现净亏损，2018 - 2020年净亏损分别为930万美元、2810万美元和3680万美元[245,247] - 截至2020年12月31日，公司累计亏损达1.065亿美元[247] 未来支出预期 - 公司预计未来将产生重大支出，且支出会随着研发和寻求产品候选药物监管批准而增加[248] 产品候选药物研发计划 - 公司最先进的产品候选药物ADI - 001计划于2021年第一季度启动针对NHL患者的首次人体临床试验，ADI - 002计划于2021年末提交研究性新药申请（IND）[252] - 2020年10月，公司领先产品候选药物ADI - 001用于治疗NHL患者的IND获FDA批准，计划2021年末提交ADI - 002的IND并启动1期临床试验[271] 业务依赖风险 - 公司业务高度依赖ADI - 001和ADI - 002的成功，若无法获批和有效商业化，业务将受到重大损害[252] 临床结果不确定性 - 公司的临床前结果可能无法预测计划试验或未来研究的结果，产品候选药物的失败可能影响整个异基因T细胞疗法产品线的声誉[253] 产品候选药物技术挑战 - 公司的γδ T细胞候选药物在癌症治疗方面是一种新方法，面临制造、原材料采购、质量控制等诸多挑战[255] 监管批准风险 - 公司产品候选药物的监管批准过程可能更复杂、昂贵且耗时，现有疗法的批准情况不能代表公司疗法的获批要求[260] - 公司产品候选药物可能在临床试验中表现不佳或出现不良事件，导致临床开发中断、监管批准受阻或商业潜力受限[261,263] - 公司临床研究可能无法证明产品候选药物的安全性和有效性，从而阻碍或延迟监管批准和商业化[266] 临床试验数据风险 - 临床试验的中期“顶线”和初步数据可能会随更多患者数据的获得而改变，且需经过审计和验证程序，可能与最终数据有重大差异[269][270] 临床试验延误风险 - 公司临床试验可能会遇到大量延误，无法按预期时间表进行，原因包括无法生成足够临床前数据、制造工艺开发延迟等多种因素[272][273] 临床试验患者招募风险 - 公司临床试验患者招募可能会遇到困难，原因包括COVID - 19疫情影响、患者资格标准、竞争等[278][279][280] 临床试验成本风险 - 公司临床试验成本可能显著高于传统治疗技术或药品，因其基于新技术，需大量研发、制造和处理成本[282] 国际运营风险 - 公司计划全球开发产品候选药物，面临不同国家监管要求、关税、物流运输等国际运营风险[283] 市场机会风险 - 公司产品候选药物市场机会可能限于不符合或先前治疗失败的患者，潜在目标人群可能较小[284][285][287] 产品批准策略 - 公司预计先为ADI - 001、ADI - 002等产品候选药物在特定患者群体中寻求批准，后续可能寻求更早治疗线的批准，但无保证且需额外临床试验[285] 其他产品开发风险 - 公司核心策略之一是推进ADI - 001和ADI - 002之外的产品候选药物临床开发，但面临资金和失败风险[288] 产品商业化风险 - 即使产品候选药物获FDA批准，也不能保证能成功商业化、被市场广泛接受或比其他替代产品更有效[289] 营销和销售能力风险 - 公司目前无营销和销售组织及相关经验，建立能力需大量资本、管理资源和时间[290] 行业竞争风险 - 生物制药和免疫肿瘤行业竞争激烈，潜在竞争对手众多且部分资源远超公司[293] 制造设施风险 - 公司未运营自有制造设施，实现临床或商业制造及细胞处理有困难[294][295] 人才依赖风险 - 公司高度依赖关键人员，在旧金山湾区招聘和留住人才竞争激烈[299][300] 组织管理风险 - 公司快速发展需扩大组织规模，管理增长可能面临困难[302] 外部合作依赖风险 - 公司目前和未来很大程度依赖独立组织、顾问和咨询师，服务持续性无保障[304] 战略联盟风险 - 公司可能寻求战略联盟或许可安排，但不一定能实现预期收益[306] 融资风险 - 公司开发产品和实施运营计划需大量额外融资，资金获取不确定[308][309][311] 资金持续经营风险 - 公司认为现有现金等能支撑持续经营至少一年，但情况变化可能使资金消耗加快[310] 运营灾害风险 - 公司运营可能受地震、疫情等自然或人为灾害及业务中断影响[312] 新冠疫情影响 - 新冠疫情导致美国经济受冲击，或影响公司运营、临床试验及融资，最终影响难以预估[315] 政府机构影响 - FDA等政府机构资金不足或人员变动，会阻碍公司产品审批和业务开展[316] - 过去几年FDA平均审查时间波动，政府资金受政治进程影响[317] - 2018 - 2020年美国政府多次停摆，FDA检查受限，多家公司收到完整回复函[318] 法规合规风险 - 公司与多方关系受多种医疗法规约束，违反将面临处罚[320] - 2020年12月2日OIG修改联邦反回扣法规，部分规则2021年1月19日生效，拜登政府或修订[321] - 2022年1月1日起，联邦医师支付阳光法案报告义务扩展至非医师提供者[321] - 违反数据保护和隐私法，公司可能面临最高2000万欧元或前一财年全球年营业额4%的罚款[328] 产品责任风险 - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债并限制产品商业化[330] - 公司面临产品责任风险，若无法成功抗辩产品责任索赔，可能产生重大负债或限制产品商业化[331] - 公司无法以可接受成本获得足够产品责任保险，可能阻碍产品商业化[332] 市场和经济风险 - 不稳定市场和经济条件或对公司业务、财务状况和股价产生严重不利影响[333] 税收抵免风险 - 若公司发生“所有权变更”（股权所有权变动超50个百分点），使用净运营亏损和研发税收抵免抵消未来应税收入的能力可能受限[338] 贷款协议风险 - 公司与太平洋西部银行的贷款协议利率为Prime Rate加0.25%或5.00%中的较高者，违反协议可能导致债务加速到期等不利结果[340] 财务报告内部控制缺陷 - 公司在2018 - 2020年财务报表审计中发现财务报告内部控制存在重大缺陷[342] 合作风险 - 公司与再生元的合作中，再生元支付2500万美元预付款及研究资金，若合作终止或违约，公司业务将受重大损害[344] - 再生元可能改变战略重点，减少、延迟或不向公司支付协议下的收入[346] - 公司现有和未来的合作可能面临多种风险，如合作伙伴资源投入不足、不履行义务等[347] - 若合作伙伴终止合作，公司可能需筹集额外资金推进产品开发和商业化，或失去获取其知识产权的机会[348] 合作协议限制 - 公司与再生元的合作协议有效期五年内，除特定情况外，不得直接或间接研究、开发、制造或商业化伽马德尔塔ICP[351] - 公司推进再生元研究计划范围外的伽马德尔塔免疫细胞疗法的能力受限至2021年7月29日[352] 行业合作案例 - 2020年4月，强生与Fate Therapeutics就多达四种CAR NK和CAR - T细胞疗法达成合作协议[350] 第三方合作风险 - 公司依赖第三方进行临床试验，若第三方未履行合同义务或未按时完成，可能无法获得产品候选药物的监管批准或实现商业化[353] 产品制造风险 - 公司目前依赖外部供应商制造和加工产品候选药物，尚未实现商业规模的制造和加工，且无法可靠估计商业制造和加工成本[357] 原材料供应风险 - 公司产品候选药物需要多种特殊原材料，部分供应商资源和经验有限，可能无法按规格交付原材料[363] - 部分制造产品候选药物的原材料目前仅由单一或少数供应商提供，更换供应商可能导致延迟和额外成本[364] 研发安全风险 - 公司研发活动涉及使用潜在危险物质，若使用不当导致伤害或违反法律，可能承担损害赔偿责任[366] 系统安全风险 - 公司内部计算机系统及第三方系统易受病毒和未经授权访问的影响，若发生故障或安全漏洞，可能导致开发计划和业务运营中断[367] 战略交易风险 - 战略交易存在风险，可能无法实现预期收益，海外交易还面临文化、货币、税收等额外风险[368][369] 监管审批流程风险 - FDA监管审批流程漫长，公司产品候选药物获批可能会有显著延迟，且途径不确定、复杂、昂贵[370][372] - 临床开发和审批可能因多种因素延迟，如监管授权、研究设计、资源可用性等[373][374] 临床研究延迟影响 - 临床研究延迟或终止会损害产品商业前景，增加成本，延缓产品销售和营收[375] 法规不确定性影响 - BPCIA规定生物类似药申请需在参照产品获批12年后才能获批，其影响存在不确定性[377] 产品排他期风险 - 公司产品获批后可能获得12年排他期，但存在因国会行动等缩短的风险[378] 注册试验计划 - 公司预计ADI - 001和ADI - 002注册试验采用特定设计，若结果好将讨论提交BLA，但无FDA相关协议或指导[383] 产品获批风险 - 产品候选药物可能因多种原因无法获得监管批准，如FDA不同意试验设计、无法证明安全性和有效性等[386] 孤儿药指定风险 - 公司可能为部分产品候选药物申请孤儿药指定，但可能无法获得或维持相关权益[387] - 美国孤儿药指定要求患者群体少于200,000人或开发成本无法从美国销售收回，获批后有7年排他期[388][389] - 公司可能为部分或全部候选产品申请孤儿药认定，但即使获得认定，美国独家营销权可能受限或丧失，且不一定能获得该认定[390] RMAT认定风险 - 2017年FDA设立RMAT认定以加速特定疗法审查，公司可能为候选产品申请，但不一定能获得，且该认定不改变FDA审批标准，也不一定能加速审查或获批，还可能被撤销[392] 临床结果预测风险 - 早期临床前研究和临床试验的积极结果不一定能预测未来临床试验结果，许多制药和生物技术公司在后期临床试验中遭遇重大挫折[393][394] 多司法管辖区获批风险 - 在一个司法管辖区获得和维持候选产品的监管批准，不意味着能在其他司法管辖区成功获批，且一个司法管辖区的失败或延迟可能影响其他地区[395][396] 获批后监管义务 - 即使获得监管批准，公司仍需承担持续的监管义务和审查，可能产生额外费用，不遵守规定或出现问题可能面临处罚[399] - 获批的候选产品需进行上市后监测，FDA可能要求制定风险评估和缓解策略，产品的制造、标签等方面将受到广泛且持续的监管要求[400] 推广和广告合规风险 - 公司需遵守FDA的推广和广告规则，违规推广非标签用途可能面临重大责任，发现产品问题或违规可能导致多种后果[401] 市场认可风险 - 即使候选产品获得监管批准，也可能无法获得医疗界的市场认可，影响公司实现商业和财务预测，市场接受度受多种因素影响[404] 报销风险 - 成功销售获批的候选产品依赖第三方支付方的覆盖和充足报销，但报销情况存在重大不确定性，且获得报销过程耗时且成本高[406][409] - 美国第三方支付方对产品的覆盖和报销政策不统一，充足的第三方报销可能无法保证公司实现投资回报，且支付方法可能受医疗立法和监管举措变化影响[410] 医疗法规政策变化 - 2010年《平价医疗法案》修订了制造商向政府支付回扣的计算方法，提高了最低回扣，扩展了回扣计划适用范围，对制造商征收新费用和税等[413] - 2017年12月国会废除《平价医疗法案》“个人强制保险”的税收罚款[414] - 2018年《两党预算法案》自2019年1月1日起填补多数医疗保险药品计划的覆盖缺口[415] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年4月1日起至2030年，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，2020年5月1日至2021年3月31日因疫情暂停[416] - 2012年《美国纳税人救济法案》进一步削减医疗保险向部分供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[416] - 2021财年美国前总统政府预算提案包含1350亿美元用于支持降低药品价格等立法提案[419] - 2020年9月24日FDA发布最终规则，自11月30日起为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导[419] - 2020年11月20日CMS发布临时最终规则，实施“最惠国待遇”模式，自2021年1月1日至2027年12月31日计算某些药品和生物制品的医疗保险B部分报销率，但该规则被法院初步禁令阻止实施[419] - 2020年12月2日HHS发布规定，取消药品制造商向D部分计划赞助商降价的安全港保护，部分规定推迟至2023年1月1日实施[419] 知识产权许可风险 - 公司依赖从第三方（如Regeneron）获得的知识产权许可，许可终止或出现纠纷可能影响产品商业化[422] 专利侵权风险 - 公司面临第三方专利侵权诉讼风险，若败诉可能影响产品商业化能力[426][427][428] 知识产权保护风险 - 公司依靠专利、商业秘密保护和许可协议保护技术知识产权，信息泄露会削弱市场竞争力[429] 专利申请风险 - 公司已提交额外专利申请，无法预测专利获批时间、保护范围及是否需发起诉讼[431] - 生物和制药产品的物质组成专利保护强，但公司不确定相关专利申请能否获批及有效[432] - 生物技术和制药领域专利强度不确定，第三方可能挑战公司专利有效性和范围[433] - 美国“先申请制”要求公司关注专利申请时间，且专利申请存在不确定性[434] 权利获取风险 - 公司可能无法通过收购和许可获得产品组件和流程的必要权利[435] - 公司产品候选可能需特定配方权利，获取许可可能成本高或条件不合理[436] 专利诉讼风险 - 公司可能卷入专利保护或执行诉讼，费用高、耗时长且可能失败[437][438] 专利到期竞争风险 - 美国专利有效期一般为首次有效申请日期后20年，到期后公司产品可能面临竞争[442]