产品研发进展 - [公司领先的ddCAR产品候选药物CART - ddBCMA处于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床开发阶段，计划在2022年底启动2期关键试验及早期疗法扩展试验][9] - [ARC - SparX平台的ACLX - 001计划于2022年上半年开展治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验，ACLX - 002计划于2022年下半年开展治疗急性髓系白血病/高危骨髓增生异常综合征的1期临床试验，ACLX - 003计划于2024年开展相关1期临床试验][17] - [公司计划在2022年底前启动CART - ddBCMA治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的iMMagine 2期关键试验，若成功将向美国食品药品监督管理局提交生物制品许可申请，并通过iMMagine - 2临床试验快速推进其在早期疗法中的临床开发][15] - [公司首个ARC - SparX项目ACLX - 001已获FDA批准进入临床开发，计划2022年上半年启动1期剂量递增临床试验，2023年公布中期临床数据][142] - [公司计划2022年下半年启动ACLX - 002用于AML/MDS的1期临床试验，2024年启动ACLX - 003的1期临床试验][148] - [公司计划于2022年开始CART - ddBCMA在r/r MM中的2期关键试验iMMagine，预计纳入约110名患者进行疗效和安全性综合分析，假设试验数据积极，计划在2025年提交生物制品许可申请（BLA）][139] - [完成iMMagine试验入组后，公司计划启动iMMagine - 2项目，评估CART - ddBCMA在早期治疗线患者和接受过BCMA靶向治疗患者中的疗效和安全性][140] - [公司计划在欧洲和亚洲等关键地区启动CART - ddBCMA临床试验][141] 临床试验数据 - [在CART - ddBCMA治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的1期临床试验中，19名可评估疗效患者的总体缓解率为100%，其中13人（68%）达到完全缓解或严格完全缓解，3人（16%）达到非常好的部分缓解][12] - [19名可评估疗效患者中16人（84%）有持续缓解，最长缓解时间超过21个月；22名可评估安全性患者中仅1人（5%）和2人（9%）分别出现3级细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征，且无患者出现大于3级的情况][12] - [19名可进行细胞遗传学评估的患者中17人（89%）有高危特征，24名患者平均接受过5种先前疗法，9人（38%）有髓外疾病，10人（42%）骨髓浆细胞大于50%][13] - [在CART - ddBCMA的1期临床试验中，19名可评估疗效的患者客观缓解率为100%，超半数复发/难治性多发性骨髓瘤患者治疗后持续缓解至少一年][45] - [CART - ddBCMA 1期试验已完成剂量递增部分，DL1（100 x 10⁶细胞）和DL2（300 x 10⁶细胞）各入组6例患者，基于相近的总缓解率（ORR）和DL2潜在毒性增加，目前正在扩大DL1入组，截至2021年11月4日，DL1已入组并给药18例患者][114] - [CART - ddBCMA 1期试验入组患者中位年龄66岁，54%为男性，42%患者骨髓被恶性浆细胞替代超50%，38%有髓外疾病（EMD），89%有高危细胞遗传学特征，中位既往治疗线数为5线，83%为三重难治性疾病，71%为五重难治性疾病][118] - [疗效评估人群中客观缓解率（ORR）为100%，完全缓解率（CR/sCR）为68%，VGPR或更好的缓解率为84%][120] - [截至2021年11月4日数据截止日期，DL1中至少12个月前给药的患者中67%处于持续缓解，中位无进展生存期（mPFS）超过489天][121] - [截至2022年2月4日，14名患者（74%）的缓解仍在持续，中位缓解持续时间（mDOR）尚未达到][122] - [美国复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者中估计高达20%有髓外疾病（EMD），公司1期试验中38%的入组患者和58%的剂量递增队列患者有EMD][124] - [截至2021年11月4日，剂量递增队列中有EMD且可进行疗效评估的7名患者ORR为100%，CR率为86%，mDOR和mPFS将分别超过11.7和12.6个月][125] - [22名给药患者可进行安全性分析，DL2与DL1中3级或更高等级细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率存在潜在差异][127] - [CART - ddBCMA细胞扩增高峰最常出现在第9天（范围7 - 14天），大多数受试者在第120天无法检测到该细胞][133] - [截至2022年2月4日，CART - ddBCMA细胞产品首批20批平均活力为98%，平均CAR +率为74%，平均产量近10亿个细胞][179] - [ACLX - 002在体外对MOLM - 14肿瘤细胞的杀伤呈剂量依赖性（SparX蛋白浓度范围为10 - 4 nM至10 2 nM），体内实验中与CART - CD123有相当的抗肿瘤活性][157][158] - [ACLX - 003体外对MV4 - 11肿瘤细胞杀伤呈剂量依赖性，体内实验中可在14天内消除MOLM - 14肿瘤][164][165] 市场规模与疾病情况 - [美国和欧洲每年约有35000例新的多发性骨髓瘤病例诊断，2020年全球多发性骨髓瘤市场规模约为180亿美元，当前复发或难治性多发性骨髓瘤的CAR - T总潜在市场约为100亿美元][14] - [2020年血液癌症占所有癌症发病率约10%，CAR - T疗法在血液癌症中的销售额超10亿美元，预计2021年增长约两倍，血液癌症细胞疗法总市场机会约660亿美元][40] - [多发性骨髓瘤（MM）是美国和欧洲第三大常见血液恶性肿瘤，占所有血液癌症病例约10%，占血液恶性肿瘤死亡病例20%，全球每年影响超10万患者，美国预计新增约3.5万例，欧洲和亚洲六个选定市场新增超3.5万例][101] - [2020年全球MM市场规模约180亿美元，公司估计复发/难治性MM的嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法当前潜在市场规模约100亿美元][105] - [美国2017年约有64512人患AML，2020年新增约19940例，死亡11180例，AML患者五年生存率为28.7%][149][150] - [美国MDS年新增病例估计低至10000例，约三分之一MDS患者会进展为AML][153] 公司战略规划 - [公司战略包括推进CART - ddBCMA在美国及国外治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，以在180亿美元的全球多发性骨髓瘤市场中获得显著份额][28] - [公司战略还包括开发全面的ARC - SparX急性髓系白血病/高危骨髓增生异常综合征项目，为个性化治疗开发各种SparX蛋白][29] - [公司计划将研发管线拓展至实体瘤适应症，持续投资小细胞肺癌和肝癌等实体瘤项目][30] - [公司打算将D - Domain技术应用于自体CAR - T解决方案之外，拓展至健康供体和/或iPSC衍生的同种异体T细胞以及自然杀伤细胞等][31] - [公司计划开展临床试验，证明CAR - T作为早期治疗方案的益处，以扩大适用患者数量][32] - [公司将投资从制造到物流和需求规划等技术，降低客户使用摩擦并提高响应能力][33] - [公司有意投资人工智能和机器学习应用，加速药物研发管线，提高研发效率][34] - [公司计划评估CART - ddBCMA在复发/难治性MM的iMMagine 2期关键试验疗效并寻求监管批准，通过标签扩展临床试验扩大其可及性，在欧洲和亚洲等关键地区开展临床开发][96] - [公司计划通过ACLX - 001在复发/难治性MM的1期临床试验评估ARC - SparX技术潜力][96] - [在急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（AML/MDS）中，公司计划从ACLX - 002和ACLX - 003开始，用一系列SparX蛋白开展研究，并探索单次给予ARC - T细胞联合多种靶向不同AML和MDS抗原的SparX蛋白的试验][97] - [在其他适应症（包括实体瘤）中，公司计划将ddCAR和ARC - SparX应用于新适应症，如小细胞肺癌（SCLC）和肝细胞癌（HCC）][97] - [公司打算开发多种资产和新技术来对抗各种实体瘤适应症，继续构建ddCARs用于治疗HCC][167][168] - [公司已为各种实体瘤相关抗原设计了新型SparX蛋白，以克服疾病的抗原异质性][169] - [公司计划采用多管齐下的方法，利用创新技术和临床策略克服CAR - T疗法障碍][170] - [公司预计开发异体细胞疗法技术，以覆盖更广泛适应症或打造通用现货型细胞疗法][173] - [公司寻求将技术拓展到肿瘤学以外的疾病治疗领域，如自身免疫性疾病][174] - [公司尚未建立商业组织和分销能力，计划先聚焦美国市场，后续评估合作机会][194] 公司人员与专利情况 - [截至2021年12月31日，公司有78名员工，高管中女性占29%、多元化占36%，经理和高级科学家等中女性占32%、多元化占45%，专业人员和科研人员中女性占71%、多元化占49%][24][25] - [截至2021年12月31日，公司专利组合包括超14项美国和国际专利以及超50项美国和国际待申请专利][49] - [截至2021年12月31日，公司拥有三个针对专有D - Domain结合域技术的专利家族][198] - [三个专利家族预计分别在2036年、2038年和2042年到期（不包括专利期限调整和延长）][199][200][201] - [截至2021年12月31日，公司拥有两个针对专有ARC - SparX平台技术的专利族][202] - [一个专利族涉及ARC构建体和SparX蛋白质技术及其在基于T细胞和其他治疗应用中的使用方法][203] - [该专利族包括一项待决的美国非临时申请以及在澳大利亚、巴西等多个国家和地区的待决外国专利申请][203] - [该专利族预计在2038年到期，不包括任何专利期限调整和专利期限延长][203] 技术原理与优势 - [公司认为D - Domain结构小而稳定，可实现高转导率，CART - ddBCMA制造中，超20批次测试的转导率在60% - 85%之间][58] - [公司正在针对多个靶点生成D - Domains，以创建新的D - Domain驱动的自体和同种异体CAR - T，包括ddCAR和ARC - SparX，用于治疗血液癌症、实体瘤和自身免疫性疾病等][50] - [CAR-T细胞中，采用D结构域的CAR在T细胞表面的表达高于单链抗体片段（scFv），有助于激活低抗原表达的靶细胞][63] - [42个D结构域中只有3个在无抗原刺激时表现出高于背景水平的张力信号，低张力信号特性或可降低T细胞耗竭][64][66] - [公司通过随机替换α - 3D外表面12 - 14个氨基酸残基创建高度多样化的变体文库，已生成十几种针对多种肿瘤抗原的D结构域结合物][67][68] - [ARC - SparX平台是基于ddCAR的可控、适应性模块化疗法，通过SparX蛋白控制ARC - T细胞激活，分离抗原识别和杀伤功能][69][70] - [SparX蛋白由D结构域库中的抗原特异性结合域与TAG融合而成，TAG为约26kDa的人甲胎蛋白（hAFP）C末端片段，可降低免疫原性][71][72] - [SparX蛋白半衰期短（估计在人体内为几小时），医生可通过调整剂量和给药时间表控制ARC - T细胞活性，降低毒性][73][80] - [在临床前研究中，高剂量（3mg/kg）、中剂量（0.3mg/kg）、低剂量（0.03mg/kg）的单价BCMA结合SparX蛋白对肿瘤杀伤效果不同，显示出剂量依赖性][81] - [美国不到7%的肿瘤/血液科诊所被授权管理和使用CAR - T疗法，ARC - SparX平台或可扩大患者适用范围和治疗场所][87] - [ARC - T细胞不具有抗原特异性，可通过施用不同的SparX蛋白重新定向到新抗原，解决肿瘤异质性导致的难治性疾病问题][90] - [临床前研究中，通过先后施用SparX A和SparX B可消除NSG小鼠体内NALM - 6 - GFP/Luc肿瘤细胞，证明ARC - T细胞可在体内重新定向杀伤异质性肿瘤][91] - [ARC - T细胞经基因改造表达相同的抗TAG结合受体，适用于所有患者，公司建立了基于微生物的SparX蛋白低成本表达和纯化制造工艺，且ARC - SparX项目的ARC - T细胞制造过程相同，监管要求可共享][95] 公司合作与竞争 - [2018年12月，公司与Pfenex Inc.达成协议，Pfenex最多可获1930万美元开发、监管和商业里程碑款项及低个位数版税][195] - [公司面临来自大型制药公司、生物技术公司等多方面的激烈竞争][190] 后续信息披露计划 - [公司计划在2022年6月和12月的美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国血液学会（ASH）年会上分别提供正在进行的1期试验结果的进一步更新][138]