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Akebia Therapeutics(AKBA) - 2021 Q4 - Annual Report

产品供应信息 - 奥鲁昔(Auryxia)原料药由Siegfried Evionnaz SA(两个获批场地)和BioVectra Inc.(一个获批场地)供应,成品药由Patheon Manufacturing Services LLC(Thermo Fisher)(三个获批场地)供应[92] 合作协议信息 - 公司与大冢制药(Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd.)就vadadustat在美国的开发和商业化达成合作,大冢支付1.25亿美元预付款,预计提供3.939亿美元以上额外资金,公司有资格获得最高6500万美元监管里程碑款项和最高5.75亿美元商业里程碑款项[95][96] - 因2019年第二季度全球开发计划活动成本超阈值,公司要求大冢将其承担的全球开发成本比例从52.5%提高到80%[96] - 公司与大冢就vadadustat在国际的开发和商业化达成合作,预计大冢支付至少3.177亿美元,公司有资格获得最高1700万美元监管里程碑款项和最高5.25亿美元商业里程碑款项,大冢将支付10% - 30%的分级特许权使用费[100][102] - 公司与三菱田边制药(Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation)就vadadustat在日本和其他亚洲国家的开发和商业化达成合作,三菱田边将支付最高约2.25亿美元,支付13% - 20%的分级特许权使用费,并报销约2050万美元日本2期研究开发成本[104][106] - 公司与费森尤斯制药(Vifor Pharma)达成第二份修订协议,授予其独家许可,公司获得约66%的利润,费森尤斯支付2500万美元预付款并进行2000万美元股权投资,还将为营运资金提供4000万美元[108][109][110][112] - 公司与Janssen的协议中,支付100万美元现金预付款并发行购买509,611股普通股的认股权证,Janssen最高可获1650万美元开发里程碑付款和2.15亿美元商业里程碑付款及低至中个位数百分比净销售分层特许权使用费[115] - 公司与Cyclerion的协议中,支付300万美元现金预付款,Cyclerion最高可获2.22亿美元开发和监管里程碑付款及中个位数至中两位数百分比净销售分层特许权使用费[120] - 公司与Panion的协议中,双方按中个位数百分比收取对方许可区域内柠檬酸铁销售特许权使用费[123] - 公司与Janssen的研究期限已到期,可指定化合物开发商业化,费用自担[114] - 公司与Cyclerion于2021年6月4日达成协议,获praliciguat独家全球许可[119] 产品获批与上市信息 - 2020年6月,vadadustat在日本获批用于治疗慢性肾病引起的贫血,8月在日本商业上市[105] - 2021年3月,公司向FDA提交vadadustat的新药申请(NDA)[95] - 2021年10月,大冢向欧洲药品管理局(EMA)提交vadadustat的上市许可申请(MAA)[100] 特许权使用费收入信息 - 2021年,Panion因Auryxia在美国的销售以及JT和Torii在日本的Riona净销售获得1180万美元特许权使用费[126] - 2021年12月31日止十二个月,公司因日本Riona净销售获得580万美元特许权使用许可收入,还可能因达到特定年度净销售里程碑额外获得5500万美元[128] 专利相关信息 - 公司持有12项美国已发行的vadadustat相关专利,预计2027 - 2034年到期,另有相关专利和专利申请预计2032 - 2042年到期[133][134] - Keryx的Auryxia专利权利包括15项美国已发行专利,预计2022 - 2030年到期[137] - 公司向JT和Torii独家分许可的日本专利权利,相关专利和待决专利申请预计2022 - 2027年到期[138] - 新药化学实体(NCE)获批后可获5年营销独占期,期间FDA不接受仿制药申请;药物某些变更可获3年独占期,期间FDA不批准含此类变更的仿制药申请[148] - 若提交Paragraph IV认证,可在NCE独占期到期前1年提交仿制药申请;若橙皮书无专利列表,则独占期到期前不能提交仿制药申请[149] - 相关药物专利所有者可申请最长5年的专利期限延长,延长期计算为药物测试阶段的一半和审查阶段的全部,总专利期限延长后自批准日起不超过14年[150] - 公司已为覆盖Auryxia的5项美国专利申请专利期限延长,但不能保证获批[151] - 专利所有者可申请临时专利期限延长,每次延长1年,最多可续4次,每次获批后,批准后的专利延长时间减少1年;公司曾为美国专利No. 5,753,706申请并获得临时专利期限延长至2022年2月3日[152] - 2014年10月,日本专利局批准公司 sublicense人JT为日本专利Nos. 4964585和4173553申请的专利期限延长,这两项专利将分别于2025年11月和2022年11月到期[153] 市场竞争信息 - vadadustat若获批,竞争药物包括Epogen®、Aranesp®等;还有其他HIF - PH抑制剂产品候选药物处于不同开发阶段,可能与之竞争[158][159] - 注射用促红细胞生成素(ESA)的专利在欧盟于2004年到期,在美国于2012 - 2016年到期;美国FDA于2018年5月批准辉瑞的注射用ESA生物类似药Retacrit®,并于11月上市[163] - Auryxia在美国高磷血症市场与Renagel®、Renvela®等多种磷酸盐结合剂竞争,且多数已出现仿制药[165] - Auryxia在美国缺铁性贫血(IDA)市场与多种非处方口服铁剂、处方口服铁剂和静脉铁剂竞争;2021年7月,Accrufer®在美国上市治疗IDA[167] - 公司与仿制药申请者达成和解协议,2025年3月起(待FDA批准)或特定情况下提前,允许其在美国销售Auryxia仿制药[168] 监管政策信息 - 美国和其他国家及地区政府对药品的研发、生产、销售等环节进行广泛监管,获取监管批准需耗费大量时间和资金[169] - 在美国申请新药上市需完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究,提交IND,经IRB批准等一系列流程[171] - 提交IND后,FDA需30天审核,期间可提出担忧或问题,要求修改方案或实施临床搁置[174] - 临床研究结果需在公共注册平台披露,结果披露可延迟最多两年,违规可能面临每天最高10000美元的民事罚款[178][179] - 2016年《21世纪治愈法案》要求公司若有针对治疗严重疾病或病症的产品候选药物的扩大使用政策,需公开该政策[181] - 2018年《尝试权法案》为特定患者提供获取完成一期临床试验且正在接受FDA审批的研究性新药的联邦框架[182] - 人体临床试验通常分四个阶段,可能重叠或组合,FDA常要求多个三期试验支持产品候选药物的上市批准[185] - 需至少每年向FDA提交临床试验进展报告,发生严重不良事件时需更频繁提交,FDA等可随时暂停或终止临床试验[186] - 2020年3月18日FDA发布疫情期间临床试验指导意见,并定期更新,为受影响的赞助商提供考虑事项[187] - 赞助商需在2期临床试验结束会议后60天内提交初始儿科研究计划(PSP),并与FDA达成最终计划[188] - 对于治疗严重或危及生命疾病的研究性产品,FDA应申请人要求会讨论初始儿科研究计划或延期/豁免儿科评估,且在开发过程早期与赞助商讨论,针对严重或危及生命疾病在1期临床试验结束会议前或收到研究计划后90天内与赞助商开会[189] - FDA可自行或应申请人要求批准延期提交部分或全部儿科数据至成人用药批准后,或给予全部或部分豁免,孤儿药通常不受儿科数据要求限制,但FDA近期采取措施限制对该法定豁免的滥用[190] - 2022财年提交和审查新药申请的费用约为310万美元,获批申请的赞助商每个符合条件的处方药产品需支付超36.9万美元的年度计划费用[191] - 美国食品药品监督管理局(FDA)在收到申请60天内进行初步审查并告知赞助商是否可进行实质性审查,多数申请需在提交后10个月内完成审查,“优先审查”产品需在6个月内完成审查,突破性疗法若有临床数据支持也可在6个月内审查,审查过程可延长3个月[192] - 优先审查凭证(PRV)可将营销申请的审查时间从正式受理后的10个月缩短至6个月,公司的vadadustat新药申请未包含PRV[201] - 若FDA认为申请不符合标准,会发出拒绝受理决定,申请人需补充信息重新提交,重新提交的申请也需审查[192] - FDA批准新药申请前通常会检查生产设施和临床研究站点,确保符合现行药品生产质量管理规范(cGMP)和良好临床实践(GCP)要求[193][194] - FDA审查申请后会发出完整回复信(CRL)或批准信,发出CRL时申请人有1年时间回应缺陷,FDA可酌情给予6个月延期,FDA承诺根据信息类型在2或6个月内审查重新提交的申请[203][204] - 获批产品可能有使用限制,需在标签中包含禁忌、警告或预防措施,可能需进行上市后研究和监测计划,获批后产品的多数变更需FDA审查和批准[205][208][209] - 公司若被发现推广药品未批准用途,可能面临民事和刑事罚款等多种处罚[214] - 1984年通过Hatch - Waxman修正案,FDA可批准含相同活性成分且生物等效的仿制药[218] - 含新化学实体(NCE)的新药有5年非专利数据独占期,有此独占期时,仿制药或后续药物申请需5年后提交,若有Paragraph IV认证则4年后可提交[219] - NDA包含新临床研究报告时,药品有3年独占期,通常保护已批准药品的变更[220] - 特定仿制药FDA需在8个月内完成审评,这些药品在橙皮书中获批数量不超3个且无专利或监管独占期,或在药品短缺清单上[221] - 若仿制药或后续药物申请人提供Paragraph IV认证,NDA所有者和专利持有人在收到通知45天内提起专利侵权诉讼,FDA在30个月、专利到期或侵权案有利裁决前不批准申请[223] - 若NDA赞助商提交符合FDA要求的儿科数据,可获6个月营销独占期,附加到现有专利或监管独占期上[224] - 根据Hatch - Waxman法案,新药专利最多可恢复5年专利期限,恢复期限通常为IND生效日到NDA提交日时间的一半加上NDA提交日到最终批准日的时间,且不能使专利剩余期限超过产品批准日后14年[226] - 公司虽不是HIPAA覆盖实体,但若明知获取或进一步披露受保护健康信息(PHI),可能面临刑事等处罚[227] - 2020年1月1日CCPA生效,2023年1月1日CPRA生效,会影响公司业务活动[228] - 新临床试验法规将于2022年1月31日在所有欧盟成员国实施,取代现行临床试验指令[234] - 欧盟集中程序评估营销授权申请的最长时间为210天,特殊情况下加速评估需在150天内给出意见[240] - 分散程序中,参考成员国需在收到有效申请后210天内准备评估报告,相关成员国需在90天内决定是否批准[241] - 获得欧盟所有成员国营销授权且纳入研究结果的产品,有6个月补充保护证书延期;孤儿药市场独占期从10年延长至12年[243] - 有条件营销授权有效期为1年,可每年续期[244] - 营销授权原则上有效期为5年,续期后为无限期,特殊情况可再续5年[245] - 欧盟创新药品有8年数据独占期和10年市场独占期,最多可延长至11年[246] - 若产品儿科研究结果纳入产品信息,可选择补充保护证书延长6个月或市场独占期延长1年[247][248] - 英国于2020年1月31日退出欧盟,《贸易与合作协议》于2021年1月1日临时适用,5月1日生效[249] - 自2021年1月1日起,英国药品和保健品监管局负责监管英格兰、苏格兰和威尔士的药品和医疗器械[249] - GDPR违规最高罚款可达2000万欧元或全球年收入的4%,以较高者为准[251] - 2020年7月,欧盟法院使欧盟 - 美国隐私盾框架失效,可能增加公司数据合规成本[252] - 英国《2018年数据保护法》已生效,但EEA向英国的数据传输是否合法仍不明确[253] 医保与报销信息 - 公司为获批产品争取医保覆盖和报销,可能需进行昂贵的药物经济学研究[256] - 2025年前,仅口服透析相关药物可豁免纳入ESRD捆绑支付[257] - 2020年1月1日后FDA批准的新透析药物将纳入TDAPA,可额外支付两年[257] - 透析机构有自己的药品目录,产品不在目录上可能影响销售[261] - 违反美国联邦反回扣法、虚假索赔法、HIPAA等医疗法律会受刑事和/或民事制裁[263][264] - 2010年3月美国国会颁布ACA,对特定品牌处方药和生物制剂制造商或进口商征收年费[267] - ACA要求特定药品、设备等制造商向CMS报告向医生等的付款和价值转移信息[267] - 2011 - 2021年目标赤字削减至少1.2万亿美元,未达成目标触发自动削减,医保支付提供商费用每年最多削减2%,2022年4 - 6月削减1%,之后恢复2% [268] - 2017年《减税与就业法案》废除“个人强制保险”条款,2019年生效 [269] - 医保D部分覆盖缺口折扣计划要求制造商为适用品牌药提供50%的销售点折扣 [270] - 2021年1月1日起实施最惠国价格模式,后于2021年12月29日撤销 [272] - 至少六个州已通过从加拿大进口药品的法律 [273] 公司人员信息 - 截至2021年12月31日,公司有426名全职员工 [281] - 公司高级管理团队中女性约占45% [284] - 公司要求员工在2022年1月1日前完成疫苗接种,有医疗和宗教豁免 [283] - 公司开发IDEA团队以支持打造多元化、包容性的工作场所 [285] 公司患者服务信息 - 公司有患者服务计划Akebia Cares,与多个肾脏患者倡导组织合作 [286] 财务数据关键指标变化 - 截至2021年12月31日和2020年12月31日,公司现金及现金等价物和可供出售证券分别为1.498亿美元和2.687亿美元[719] 投资相关信息 - 公司投资受美国利率总体水平变化影响,若市场利率上升,投资价值将下降[719] - 投资组合期限短、风险低,利率立即变动100个基点不会对投资组合的公允市值产生重大影响[719] 汇率风险信息 - 2021年公司大部分收入以美元收取,面临日元兑美元汇率波动风险[72