财务数据关键指标变化 - 公司自成立以来一直亏损，2020年和2019年净亏损分别为1.197亿美元和7300万美元[284] - 截至2020年12月31日，公司现金及现金等价物为2.597亿美元，预计可支撑到2023年第一季度[289] - 公司预计未来几年不会从产品销售中获得收入，实现盈利取决于产品研发、获批及商业化等多方面[287] - 公司需要额外资金，若无法筹集，可能会延迟、减少或取消某些研发项目[292] - 公司可能通过多种方式筹集资金，但会导致现有股东股权稀释、限制运营或放弃有价值的权利[295] - 截至2020年12月31日，公司联邦和州净运营亏损结转额分别为2.14亿美元和2.016亿美元，联邦和州研发税收抵免结转额分别约为370万美元和70万美元[465] - 若公司发生“所有权变更”（一般指三年内股权价值变动超过50个百分点），使用变更前净运营亏损结转额和其他税收属性来抵消变更后收入的能力可能受限[465] - 公司可能无法利用大部分净运营亏损结转和研发相关优惠[464] 业务线研发项目进展 - 公司管线已扩展到6个研究性基因疗法项目，其中3个处于临床开发阶段[290] - 截至2021年3月1日，公司仅在4项正在进行的临床试验中对14名患者进行了给药[323] - 截至2021年3月1日，公司仅使用plato平台对3名患者进行了给药[306] - 公司于2019年开始在公司赞助的临床试验中，将产品候选药物的预处理方案从美法仑转向使用白消安作为清髓性预处理剂[319] - 公司FAB - GT临床试验的主要疗效终点是从基线到接受AVR - RD - 01治疗一年后，患者肾脏活检中每个PTC的Gb3包涵体平均数量的变化[324] - FAB - GT试验的第二名患者具有N215S基因型，其心脏变异表型通常不会导致肾脏和皮肤中Gb3积累，预计该患者数据对某些疗效终点无重大影响[324] - FAB - GT试验的第三名患者肾脏活检样本因外部实验室供应商处理失误，无法评估肾脏Gb3包涵体，但预计继续收集其他数据[324] - 公司希望到2021年底在所有临床项目中累计为30名患者给药，但无法保证能实现该目标[332] - 公司计划在2021年第一季度与FDA会面，讨论AVR - RD - 01的监管策略和潜在的加速批准途径，但尚未收到FDA或其他外国监管机构关于任何产品候选药物批准所需终点的明确指导[329] - 公司正在进行的临床试验均为开放标签研究，在有限数量的临床地点对有限数量的患者进行，数据初步且可能随时间变化[330] - 公司当前产品候选药物针对罕见病，计划在美国、欧洲和包括日本在内的其他主要市场寻求初始营销批准，但可能因无法招募足够患者而无法启动或继续临床试验[337] - 公司扩大患者入组活动，纳入需前往临床地点的国际患者，可能面临后勤和监管挑战，影响临床试验进展[336] - 公司将AVR - RD - 01的慢病毒载体过渡到LV2版本，相关IND和CTA申请虽已获批，但无法保证监管机构不会要求进行额外行动[341] - AVR - RD - 04的1/2期研究者发起的临床试验未包含LV2慢病毒载体和自动化制造平台，未来提交相关可比性数据可能导致临床试验延迟、暂停或终止[343] - 公司部分临床试验使用商业规模plato平台，但无法保证监管机构未来不要求进行额外临床前研究或临床试验[347] - 公司已向FDA提交AVR - RD - 01潜在加速批准策略简报，预计2021年第一季度与FDA讨论，但结果不确定[356] - 公司可能为部分产品候选药物寻求突破性疗法、快速通道、再生医学先进疗法等指定，但无法保证获得，且获得后也不一定能实现预期效益[355][357][358][359] - 公司计划在日本厚生劳动省监管下开发AVR - RD - 01，虽有条件批准的快速通道，但无法保证2期临床试验结果能满足条件[362] - 2018年12月、2019年10月和2020年3月，FDA分别授予公司AVR - RD - 01、AVR - RD - 02和AVR - RD - 04孤儿药指定；2020年9月、10月和2021年3月，欧盟委员会分别授予公司AVR - RD - 02、AVR - RD - 01和AVR - RD - 04孤儿药指定[364] 临床试验风险与挑战 - 新冠疫情导致公司产品研发中断，影响员工健康和可用性，干扰临床试验活动[299][300][301] - 新冠疫情还导致医疗资源转移、旅行受限、全球航运中断等，影响临床试验进展[302] - 新冠疫苗需求及相关法规可能使公司更难获得临床试验所需材料或生产档期[304] - 新冠疫情可能恶化并进一步对公司开展临床试验和业务的能力产生不利影响，对公司运营、财务状况和业绩造成重大不利影响[305] - 2017年，AVR - RD - 01正在进行的研究者发起的1期临床试验因确定入组患者和评估筛选潜在试验参与者信息的延迟，导致患者入组延迟[334] - 2019年，公司发起的AVR - RD - 02用于戈谢病的1/2期临床试验（Guard1试验）因患者预筛选失败，影响了入组的开始[334] - 公司在临床开发中可能遇到多种导致延迟或失败的事件，如COVID - 19大流行、与监管机构就研究设计达成共识的延迟等[340] - 临床研究结果不确定、产品有安全问题等情况，可能导致公司产品候选药物获批延迟、获批适应症受限等不良后果[344] - 即使完成临床前和临床研究，公司也无法预测产品候选药物何时或能否获批，获批适应症可能比预期窄[346] - 2017年AVR - RD - 01的研究者发起的1期临床试验因患者识别和信息评估延迟导致患者入组延迟[383] - 2019年公司发起的AVR - RD - 02治疗戈谢病的Guard1临床试验因患者预筛选失败导致入组延迟[383] - 2020年AVR - RD - 01的FAB - GT临床试验中，因外部实验室供应商处理活检样本时人为失误，无法评估肾脏Gb3包涵体[383] 市场竞争情况 - 公司面临来自大型制药、专业制药和生物技术公司等多方面的激烈竞争，许多竞争对手资源远超公司[350][352] - 公司产品候选药物获批后，竞争对手产品的可用性和价格可能限制其需求和定价[353] - 即使获得孤儿药独占权，产品候选药物也可能无法有效抵御竞争，不同药物可能获批用于相同病症[366] 监管相关情况 - FDA建议接受基因疗法治疗的患者进行长达15年的长期随访观察，以监测潜在不良事件[314] - 2021年2月，第三方在慢病毒基因疗法治疗镰状细胞病的临床试验中报告了1例潜在骨髓增生异常综合征和1例急性髓系白血病[315] - 第三方的慢病毒基因疗法临床试验中观察到因载体整合导致的显性克隆扩增，包括1例地中海贫血和2例脑肾上腺脑白质营养不良[317] - 美国FDA规定患者群体少于20万或大于20万但开发成本无法从美国销售收回的药物可申请孤儿药指定，欧盟规定影响不超过万分之五人口等情况可申请[363] - 美国孤儿药获批后有7年市场独占期，欧盟为10年，若产品不再符合孤儿药指定标准或利润充足，欧盟独占期可减至6年[365] - 获批BLA的持有人需监测和报告不良事件，基因疗法患者需接受长达15年的长期随访观察[369] - 公司产品获批后仍需接受持续监管，监管政策变化可能影响产品获批和公司盈利[369][373] - 监管当局可能在产品批准前后进行审计或检查，若未通过或违规，可能采取补救措施，对公司业务造成重大损害[391] - 2020年3月起FDA国内外检查基本暂停，7月宣布恢复优先国内检查，部分公司因FDA无法完成必要检查收到完整回复信[427][429] 生产供应风险 - 公司产品候选药物的制造过程复杂、新颖且未经验证用于商业生产，多种因素可能导致生产中断[377] - 公司预计依赖第三方进行载体生产、产品制造等多方面工作，第三方可能表现不佳或终止合作[381] - 公司依赖有限数量的供应商提供产品候选药物的部分组件和材料，存在供应中断等风险[386] - 公司依赖供应商，若更换供应商或自行生产，临床试验供应可能显著延迟，且寻找替代供应商需资质和监管批准，可能进一步延误[387] - 公司供应商未通过FDA对生产过程组件的审查和批准，依赖这些供应商面临生产、供应、运输等多方面风险[387] - 公司和合同制造商受严格监管，制造设施可能不满足监管要求且产能有限，部分合同制造商未生产过商业批准产品且未接受过FDA检查[389][390] - 若供应商未满足合同要求，且公司无法找到替代供应商，临床前和临床试验可能延迟[392] - 公司制造过程存在污染风险，生物来源材料难采购且可能受污染、召回，影响产品供应和开发进度[430][431] 商业运营风险 - 公司处于建立商业组织的初步阶段，若无法建立销售、分销和营销能力或与第三方达成协议，将无法产生产品收入[397] - 公司对产品候选药物的市场机会基于估计，若实际市场机会小于预期，产品收入和业务将受不利影响[398][399] - 产品候选药物的商业成功取决于医疗界、患者和第三方付款人等的市场接受度，受疗效、安全性、价格等多种因素影响[401] - 医疗产品销售取决于医生的处方意愿，公司无法预测各方是否认为其产品安全、有效且具有成本效益[402] - 公司产品候选药物若获批，市场接受度在推出后才可知，若未获足够认可，可能无法产生显著产品收入和盈利[403] - 公司在美国、加拿大和澳大利亚开展临床试验，计划拓展至日本、欧洲和以色列等地区，国际业务面临多种风险[404] - 新获批产品的保险覆盖和报销情况不确定，无法获得或维持足够报销会限制产品营销和创收能力[407] - 美国医保与医疗补助服务中心（CMS）决定新药报销情况，难以预测其对公司新产品的报销决策[409] - 美国和其他国家的第三方支付方控制成本，限制药品覆盖和报销金额，公司产品面临定价压力[412] - 2010年美国《患者保护与平价医疗法案》（ACA）对制药行业影响大，生物制品面临生物类似药竞争，制造商需支付更多回扣和费用[417] - 2011年美国《预算控制法案》触发政府项目自动削减，包括每年削减2%的医疗保险支付给供应商的费用，2020 - 2021年因疫情暂停[419] - 2020年前总统签署四项降低药价的行政命令，FDA发布从加拿大进口药品的规则，CMS实施最惠国（MFN）模式[420] - 2019年5月CMS允许医疗保险优势计划对B部分药物使用阶梯疗法，州立法机构通过控制药品定价的法规[422] - 医疗改革措施可能导致更严格的覆盖标准和产品价格下行压力，减少报销可能导致第三方支付方支付减少[423] - 政府、保险公司等控制或降低医疗成本及实施价格控制的举措或对公司产生多方面不利影响[424] - 医疗保险或其他政府项目的覆盖拒绝或报销减少可能导致私人支付方类似情况，影响公司未来盈利能力[425] 公司运营综合风险 - 公司成立于2015年11月，运营历史有限，难以评估其业务成功和未来生存能力[297] - 截至2020年12月31日，公司有121名全职员工，预计未来快速扩张员工规模，管理增长可能面临困难[436] - 公司员工等可能存在不当行为，违反法规会对公司业务产生重大影响[439][441] - 违反美国和外国贸易法律会导致公司面临严重后果，包括刑事罚款、民事处罚等[443] - 若产品获FDA批准并在美国商业化，公司运营将受联邦和州医疗欺诈和滥用等法律影响[444] - 2020年12月2日HHS发布规定，取消部分药品制造商向计划赞助商降价的安全港保护，部分规则实施延迟至2023年1月1日，且可能被修订或废除[444] - 公司面临多项医疗相关法律监管，违反可能导致重大民事、刑事和行政处罚等后果[446][449][450] - 药品分销有额外要求和规定，法律范围和执行不确定且变化快[448] - 公司及潜在合作者受联邦、州和外国数据保护法律法规约束，违规会有不利影响[451][452] - 公司计划在欧盟开展临床试验，需遵守GDPR，违规会有罚款等处罚[456] - 公司面临产品责任风险，成功索赔会使公司承担大量责任和成本[457] - 公司在美国有每次事故500万美元、总计500万美元的产品责任主保险，澳加有不同限额的当地认可保单[458] - 产品候选药物治疗患者可能出现不良事件，会对公司业务产生不利影响[459][461] - 公司受环境、健康和安全法律法规约束，违规会有罚款等后果[462][463] - 公司虽有工人补偿保险，但可能无法提供足够保障[463] 知识产权风险 - 第三方知识产权侵权索赔可能阻碍或延迟公司产品开发和商业化进程，公司虽有合理抗辩但无法确保胜诉[467][468] - 公司依赖第三方授予的知识产权许可开展技术和产品开发，部分许可协议终止可能导致重大权利丧失[472][474] - 现有许可为特定领域专属许可，未来许可可能不提供专属权利，且获取额外第三方技术许可可能不可行或成本过高[475] - 公司在部分许可协议中无法控制专利申请的准备、提交和审查，若许可方未能维护专利，公司权利可能受损[476] - 许可协议规定了公司的各项义务，若未履行义务，许可方有权终止协议，相关纠纷可能对公司业务产生重大不利影响[477] - 若公司无法获得或维持产品候选的专利保护，或保护范围不够广泛，竞争对手可能开发和商业化类似产品[478] - 公司主要依赖商业秘密、专有技术等难以保护的非专利技术，保密协议可能被违反，商业秘密可能泄露[479] - 公司和许可方已申请专利保护，但无法预测申请是否获批、获批专利是否具有竞争优势[480]