公司核心CNS产品组合情况 - 公司核心CNS产品组合有四个候选产品，AXS - 05、AXS - 07、AXS - 12和AXS - 14，分别针对多种适应症进行开发[8] - 公司目前主要聚焦AXS - 05治疗抑郁症、AD相关激越和戒烟，AXS - 07急性治疗偏头痛，AXS - 12治疗发作性睡病，AXS - 14治疗纤维肌痛[130] 各产品研发进展 - AXS - 05治疗重度抑郁症的NDA于2021年8月22日未完成审批，审查仍在进行；治疗偏头痛的AXS - 07的NDA的PDUFA目标行动日期为2022年4月30日[8][11] - AXS - 05在ASCEND、GEMINI、ADVANCE等试验中达到主要终点，在STRIDE - 1试验中达到关键次要终点但主要终点未达统计学意义，在MERIT试验中达到主要和次要终点[10][11] - AXS - 07在MOMENTUM和INTERCEPT试验中达到共同主要终点，在MOVEMENT试验中能快速大幅缓解偏头痛疼痛及相关症状[11] - AXS - 12已完成2期试验，2021年第三季度启动3期试验；AXS - 14计划2023年提交NDA[12] - AXS - 05治疗AD躁动和AXS - 12治疗发作性睡病的3期试验正在进行中[127] - 公司已向FDA提交AXS - 05治疗MDD和AXS - 07治疗偏头痛的新药申请，但不确定能否获批[128] - SYMPHONY试验预计2023年上半年公布顶线结果，约90名患者按1:1比例随机接受AXS - 12或安慰剂治疗5周[45] 产品知识产权情况 - 公司知识产权组合中，AXS - 05的美国和外国专利权利要求延至2034年和2040年，AXS - 07延至2036年，AXS - 12延至2039年[13] - 截至2022年2月22日，公司知识产权组合包含192项已授权专利和超165项待审批申请 [53] - 超50项美国已授权专利和超40项外国已授权专利覆盖AXS - 05，保护期至2034年和2040年 [53] - 超40项美国已授权专利和超40项外国已授权专利覆盖AXS - 07，保护期至2036年 [53] - 3项美国已授权专利覆盖AXS - 12，保护期至2039年 [53] 公司策略 - 公司策略包括追求有高未满足医疗需求的新CNS适应症[14] - 利用专有药物化学和制剂技术开发产品[16] - 开发具有差异化特征的产品以获得竞争优势[16] - 降低临床和监管风险，限制开发成本，加速上市时间[16] 产品市场需求情况 - 美国每年约7.8%的成年人患重度抑郁症（MDD），约三分之二患者有严重功能损害[19] - 美国有超500万阿尔茨海默病患者，预计到2050年将增至约1400万，70%患者有激越症状[28] - 美国近4000万成年人吸烟，70%想戒烟，无辅助戒烟成功率3% - 5%，现有疗法复发率超80%[32] - 超3700万美国人患偏头痛，每年造成780亿美元直接和间接成本，超70%患者对现有治疗不满[35] - 美国约18.5万人患发作性睡病，约70%患者有猝倒症，发作性睡病患者死亡率高1.5倍[42] - 美国约500万人患纤维肌痛，90%为女性，公司计划2023年为AXS - 14治疗纤维肌痛提交新药申请[47] 产品临床试验数据 - GEMINI研究中，327名中度至重度MDD患者参与试验，第6周AXS - 05组MADRS总分平均降低16.6分，安慰剂组降低11.9分（p = 0.002），AXS - 05组缓解率39.5%，安慰剂组17.3%（p < 0.001）[20][21] - ASCEND研究中，80名中度至重度MDD患者参与试验，第6周AXS - 05组MADRS总分降低17.2分，安非他酮组降低12.1分（p = 0.013），AXS - 05组缓解率47%，安非他酮组16%（p = 0.004）[22] - COMET研究共纳入876名患者，新患者第2周MADRS总分平均降低14.0分，第6周降低21.1分，6个月和12个月分别降低23.9分和23.0分；COMET - SI试验中，AXS - 05治疗第1周自杀意念评分降低67.6%，第2周降低73.5%，第4周降低82.4% [24] - STRIDE - 1研究中，312名难治性抑郁症（TRD）患者参与试验，AXS - 05组QIDS - SR - 16平均降低3.3，安非他酮组降低2.3（p = 0.013），第6周AXS - 05组缓解率18.2%，安非他酮组8.2%（p = 0.012）[25] - MERIT研究中，44名TRD患者参与试验，双盲治疗期间AXS - 05组复发率0.0%，安慰剂组36.4%（p = 0.004）[27] - AXS - 05在GEMINI研究中第1周多个终点指标较安慰剂有显著改善[21] - AXS - 05在ASCEND研究中第1周CGI - I较安非他酮有显著改善[22] - AXS - 05在STRIDE - 1研究中显著改善TRD患者认知功能和焦虑症状[27] - AXS - 05在多项研究中耐受性良好，常见不良事件包括头晕、恶心等[21][23][24][25][27] - ADVANCE - 1研究中，366名患者参与试验，AXS - 05第5周CMAI总分较基线平均降低15.4分（48%），安慰剂为11.5分（38%），p = 0.010[30] - ADVANCE - 1研究里，AXS - 05组73%患者CMAI临床反应达30%以上改善，安慰剂组为57%，p = 0.005[30] - MOMENTUM研究共1594名患者，AXS - 07给药2小时后疼痛缓解率19.9%，安慰剂为6.7%，p < 0.001[36][38] - MOMENTUM研究中，AXS - 07给药2 - 24小时持续疼痛缓解率53.3%，安慰剂为33.5%，p < 0.001[38] - INTERCEPT研究302名患者，AXS - 07给药2小时后疼痛缓解率32.6%，安慰剂为16.3%，p = 0.002[39] - INTERCEPT研究里，AXS - 07给药2 - 24小时疼痛无进展率73.5%，安慰剂为47.4%，p < 0.001[39] - INTERCEPT研究中，AXS - 07组24小时需急救药物患者比例为15.3%，安慰剂组为42.2%，p < 0.001[39] - MOVEMENT试验共招募706名患者，治疗超21000次偏头痛发作，1小时后39%（范围：37 - 41%）患者缓解疼痛，2小时后68%（范围：65 - 71%）患者缓解疼痛，38%（范围：37 - 40%）患者无痛感[40] - AXS - 07单次给药后24小时85%（范围：84 - 86%）患者无需急救药物，48小时83%（范围：82 - 85%）患者无需急救药物[40] - CONCERT试验中，AXS - 12治疗2周时每周猝倒发作平均减少14.6次，安慰剂组减少2.6次，分别较基线减少48.8%和8.6%[43] - CONCERT试验第2周，AXS - 12组76.2%患者猝倒发作次数减少50%或更多，安慰剂组为30.0%[43] - CONCERT试验第2周，AXS - 12治疗使每周无意小睡次数较基线平均减少31.8%，安慰剂组减少5.3%[43] - CONCERT试验结束时，AXS - 12治疗组42.9%患者注意力集中能力为“好”到“非常好”，安慰剂组为25.0%，基线时为0%[44] 公司合作协议情况 - 公司与辉瑞的独家许可协议中，辉瑞获得价值800万美元的82019股公司普通股、300万美元预付款，最高3.23亿美元监管和销售里程碑付款及销售提成[49] - 2012年公司与Antecip签订三项独家许可协议，获AXS - 05全球兽用和人用治疗及诊断开发、制造和商业化独家许可，需支付3.0%净销售额特许权使用费，可减至最高50.0% [50] - 2020年1月公司与辉瑞达成协议，获得美国独家许可，辉瑞获得价值800万美元的82,019股公司普通股、300万美元预付现金，最高可达3.23亿美元的监管和销售里程碑付款以及未来销售的分级版税[195] - 公司与Antecip的许可协议规定，公司需为AXS - 05支付净销售额3.0%的特许权使用费，该费用最多可减少50.0% [195] - 2017年12月公司与杜克大学达成研究合作协议开展AXS - 05戒烟治疗2期临床试验，于2019年4月完成，当前和未来合作可能不成功，存在多种风险[176] 公司业务规划 - 公司计划在美国建立商业基础设施，可能寻求共同推广合作伙伴；计划与第三方建立战略合作伙伴关系以开发和商业化美国以外产品 [54] 产品竞争情况 - AXS - 05在治疗MDD方面面临来自Prozac、Zoloft等多种抗抑郁药物竞争 [58] - AXS - 07在急性偏头痛治疗方面面临Maxalt、Treximet等获批产品竞争 [59] - AXS - 12在治疗发作性睡病症状方面面临Ritalin、Provigil等获批产品竞争 [59] - AXS - 14在治疗纤维肌痛方面面临Cymbalta、Lyrica等获批产品竞争 [61] - 公司面临来自制药、生物技术公司等多方面的竞争，若竞争失败经营业绩将受影响[115] - 公司面临来自众多制药和生物技术公司等的竞争，如AbbVie Inc.、Amgen Inc.等[157] - 公司竞争对手在研发、制造等方面拥有更多资源和专业知识，行业并购可能使资源更集中于少数竞争对手[158] 新药审批相关法规 - 新药上市申请（NDA）提交需包含产品开发结果、拟用标签等，多数情况下需缴纳申请用户费，孤儿药指定产品除特定情况外无需缴纳[72] - 公司提交含新活性成分等的营销申请，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划（PSP），FDA和公司需就PSP达成一致[72] - FDA收到申请后60天内确定NDA是否完整可进行实质性审查，若需补充信息，申请需重新提交[72] - FDA根据处方药用户收费法案（PDUFA），目标在标准NDA提交60天起10个月内审查90%的新分子实体（NME）申请，非NME标准申请从提交日期起10个月内审查90% [74] - FDA可能将申请提交咨询委员会审查评估，虽不受其建议约束，但通常会认真考虑并遵循[74] - 批准NDA前，FDA会检查生产设施和临床试验站点，确保符合cGMP和GCP要求，因疫情可能延迟预批准检查[74] - FDA评估NDA后可能发批准信或完整回复信（CRL），收到CRL公司可重新提交、撤回申请或要求听证[74] - FDA目标在收到重新提交的申请后，2个月内审查90%的1类申请和6个月内审查90%的2类申请及功效补充申请[74] - 非功效补充（标签和生产补充），药品评价和研究中心（CDER）目标在与初始审查周期相同时间内完成审查[74] - 若CRL中问题解决，FDA可发批准信，授权药物特定适应症商业营销及特定处方信息[74] - 新药获批后，FDA可能限制产品适应症、要求开展上市后研究等，变更获批产品需进一步测试和审批，不达标可能撤回批准[76] - 505(b)(2)途径允许申请人部分依赖FDA先前对参考药品的安全性和有效性认定来申请新药[76] - 申请ANDA或505(b)(2) NDA需对专利进行认证，若提交IV段认证，需在申请被受理20天内通知NDA持有者和专利所有者，对方45天内起诉会触发30个月自动延期[79] - 新化学实体（NCE）有5年排他期，排他期内FDA不接受含相同活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA申请，提前1年提交IV段认证除外[80] - 特定批准条件或产品变更的NDA有3年排他期，期间FDA不批准其他公司针对该条件的ANDA或505(b)(2) NDA[80] - 提交符合FDA要求的儿科数据可获得6个月营销保护期，附加到现有排他期和专利期上[82] - 孤儿药获批后有7年排他期，还可获得资金激励、税收优惠和申请费减免[82] - 获得快速通道指定的产品可更频繁与FDA沟通，符合条件可进行滚动审评，还可能获得加速批准或优先审评[83] - 优先审评指定目标是FDA在6个月内完成审评，而非标准的10个月[83] - 获批产品受FDA等多机构持续监管，包括生产、记录、报告、营销等方面，违规推广未批准适应症有重大风险[84] - 药品商业产品需符合DSCSA要求，产品追溯方案相关要求分阶段实施，FDA因疫情对某些方面有执法自由裁量权[86] 公司面临的法规风险 - 公司业务活动受众多美国联邦和州监管及执法机构监管，需遵守众多医疗保健法律[87] - 联邦反回扣法禁止诱导或回报联邦医疗计划报销项目的报酬行为，有法定例外和监管安全港，安全港可能变化[89] - 阳光法案追踪要求扩展到医师助理等中级从业者，报告要求2022年生效[89] - 自2004年以来，针对制药公司的虚假索赔法案诉讼数量和范围显著增加，有高达30亿美元的和解案例[91] - 刑事虚假索赔法案禁止向政府提出虚假索赔，需证明提交虚假索赔的意图[91] - 民事货币处罚法规可对向联邦医疗计划提交虚假或欺诈性索赔的人处以罚款[91] - 排除法规要求排除犯有联邦项目相关罪行等的实体和个人，公司被排除产品将无资格获联邦项目报销[91] - 医疗补助药品回扣法规要求制造商计算并报告价格点以确定回扣和支付率，医保B部分药品需报告平均销售价格[91] - 合规和执法情况受政府诉讼、和解先例等影响，公司合规方法可能随发展演变[91] - 公司面临多项法规风险，如VHCA要求计算并报告非联邦平均制造商价格，涉及通胀惩罚，还需与VA签订联邦供应时间表合同等，违反可能面临制裁[93] - 1996年HIPAA法案禁止欺诈医疗福利计划等