公司业务定位 - 公司为临床阶段生物制药公司，开发基于抗体的实体肿瘤癌症疗法[25] 产品候选药物试验进展 - 公司两款CAB ADC产品候选药物启动潜在注册2期试验，针对多种癌症适应症，相关疾病在美国每年新增超35万例、死亡超15万例[26] - 公司CAB免疫肿瘤抗体BA3071于2021年启动针对多种癌症适应症的1期试验，预计2022年上半年给药[26] - 美博他单抗维汀在1期肉瘤患者研究中，26名患者中仅2人（7.7%）因不良事件停药，AXL肿瘤膜表达水平高与治疗反应相关，7名AXL TmPS≥70%的肉瘤患者中有4人获确认部分缓解，反应持续时间33至超60周[34] - 美博他单抗维汀肉瘤2期研究按AXL表达预筛选患者，非小细胞肺癌2期研究计划分别于2022年第一季度末和第二季度进行中期分析，铂耐药卵巢癌多中心2期试验预计招募约20人[34] - 奥祖利单抗维汀用于多种实体瘤治疗，1期数据显示其对PD - 1阻滞失败的晚期实体瘤患者有广泛治疗潜力，2022年上半年预计开始头颈部鳞状细胞癌2期研究给药[37] - BA3071作为免疫肿瘤药物开发，目标是达到获批CTLA - 4抗体疗效且降低毒性，已启动1/2期剂量递增试验[38][40] - 公司推进美博他单抗维汀治疗难治性肉瘤和非小细胞肺癌2期试验，肉瘤试验以AXL TmPS≥70%患者为主要分析组，非小细胞肺癌试验主要AXL TmPS为1%[45] - 公司推进奥祖利单抗维汀在PD - 1/L1难治性肿瘤的开发，已开展非小细胞肺癌和黑色素瘤2期试验[45] - 公司推进BA3071限制T细胞激活至肿瘤微环境，设计上提供伊匹木单抗疗效并显著提高安全性[47] - 公司推进多个CAB双特异性和下一代CAB ADC候选药物临床开发，首个CAB EpCAM/CAB CD3双特异性抗体治疗窗口改善超80倍[47] - 临床一期试验中，mecbotamab vedotin和ozuriftamab vedotin有多个确认的部分临床缓解，至少30%肿瘤缩小持续至少两个连续时间点，有患者肿瘤体积缩小超90%和完全缓解[69] - 临床一期试验中，相关靶点在高比例肿瘤细胞上的存在与抗肿瘤活性增加相关[69] - 临床一期试验中，mecbotamab vedotin和ozuriftamab vedotin在推荐的二期剂量范围内耐受性良好，与非CAB ADC的临床前和跨试验结果有积极差异[69] - 美博他单抗维汀（BA3011）1期临床试验共治疗60名晚期实体瘤患者，其中肉瘤患者26名，给药剂量为0.3 - 3 mg/kg每三周一次或1.2 - 1.8 mg/kg每三周两次[71] - 基于安全性和响应率，推荐的2期试验剂量为1.8 mg/kg每两周一次[72] - 试验观察到5例确认的部分缓解，其中4例肉瘤患者和1例NSCLC患者肿瘤缩小至少30%，肉瘤患者缓解持续8 - 15个月[73] - 约57%接受筛查的肉瘤患者AXL TmPS达到70%或以上，7名AXL TmPS≥70%的肉瘤患者中4例实现确认的部分缓解[77] - 6名接受1.8 mg/kg Q3W治疗且TmPS为70%的肉瘤患者中5例肿瘤体积缩小，4例实现确认的部分缓解[80] - 一名平滑肌肉瘤患者接受1.8 mg/kg Q3W治疗后肿瘤体积缩小37%，治疗一年后成功手术切除残余肿瘤[84] - 4名NSCLC患者中，1名AXL TmPS为80%的患者接受1.8 mg/kg 2Q3W治疗后肿瘤缩小约70%[88] - 1期试验中，24名（37.5%）受试者报告严重TEAE，其中7名（10.9%）与治疗相关[91] - 公司开展mecbotamab vedotin的2期临床试验，招募90名软组织和骨肉瘤患者，预计2022年初进行中期分析，2023年获得完整数据集[99] - mecbotamab vedotin的肉瘤2期试验中，单药治疗组7个队列各约10名患者，两个联合治疗队列各最多约10名患者；若12周无进展率>=40%，部分队列可进入试验第二部分，符合阈值的亚型可能再招募约150名患者[104][106] - mecbotamab vedotin的NSCLC 2期试验中，第一部分20名患者治疗分配由主办方和医学监测员决定，第二部分根据中期分析疗效最多再招募约200名患者；中期分析后若反应患者数量低于预定义阈值，可能暂停招募，最终两个治疗组各最多100名患者[109][111] - ozuriftamab vedotin的1期临床试验中，60名受试者被分配到9个剂量组，推荐的2期剂量为1.8 mg/kg每两周一次[112][113] - ozuriftamab vedotin治疗使一名转移性黑色素瘤患者完全缓解，两名NSCLC患者（肿瘤缩小约31%和约49%）和一名晚期头颈癌患者（肿瘤缩小约54%）部分缓解[116] - ozuriftamab vedotin 1期试验的6名NSCLC患者中，两名实现持久部分缓解，一名肿瘤缩小程度较小；两名部分缓解患者的ROR2 TmPS至少为70%[117] - 两名转移性黑色素瘤患者参与ozuriftamab vedotin 1期试验，ROR2阳性患者实现显著持久部分缓解并最终完全缓解，两年多无疾病进展[118] - 实现完全缓解的转移性黑色素瘤患者肺部转移病灶清除，颈部淋巴结活检显示治疗后无黑色素瘤迹象[120] - 加拿大癌症试验组牵头的mecbotamab vedotin在铂耐药卵巢癌患者中的多中心研究者发起试验已开始招募[100] - mecbotamab vedotin的2期试验中，肿瘤评估在治疗周期1天1开始约每6周进行一次，直至12周，之后每8周进行一次；药代动力学、药效学、免疫原性和生物标志物评估在不同时间点进行[105][110] - ozuriftamab vedotin一期试验中24名（40%）患者出现严重不良事件（SAE），12名（20%）为与治疗相关的严重治疗中出现的不良事件（TEAE）[121] - 1.8mg 1Q3W剂量下33.3%（1/3）受试者出现治疗相关3 - 4级不良事件（贫血），0%出现SAE；1.8mg 2Q3W剂量下62%（5/8）受试者出现治疗相关3 - 4级不良事件，50%出现SAE，其中37.5%的SAE被认为与治疗相关，12.5%的受试者出现导致死亡的TEAE且可能与研究治疗有关[121] - 1.8mg/kg Q3W剂量下无相关不良事件或SAE导致治疗中断，1.8mg/kg 2Q3W剂量下12.5%（1/8）的相关不良事件或SAE（多器官衰竭）导致治疗中断[123] - ozuriftamab vedotin针对黑色素瘤和NSCLC的二期试验预计在2022年下半年对约20名可评估患者进行中期分析，最终数据预计2024年得出，可能将每个适应症的入组人数扩大至200人[126] - ozuriftamab vedotin头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）二期试验已启动，剂量递增阶段一名ROR2阳性（TmPS = 16%）且对四种先前疗法耐药的患者出现部分缓解，该试验将招募40名先前PD - 1治疗失败的患者[127] - BA3071在含人类CTLA - 4基因的小鼠MC38肿瘤细胞系模型中有强大抗肿瘤活性，导致两只小鼠完全缓解[133][135] - BA3071刺激肿瘤中CD8 T细胞功能与伊匹单抗相似，但不导致外周血T细胞亚群变化，预计全身基于靶点的毒性更少[136] - 非人类灵长类动物中BA3071与纳武利尤单抗联合治疗的胃肠道不良事件少于伊匹单抗与纳武利尤单抗联合治疗，前者仅1只动物1天出现稀便，后者29天内5只动物共出现33起胃肠道事件[139] - BA3071一期剂量递增试验于2021年启动，预计2022年上半年迎来首位入组患者，将考察7mg Q3W至700mg Q3W剂量下单药及与抗PD - 1抗体联合使用的安全性和耐受性[143] - BA3311临床前研究预计在2022年第一季度完成[148] 产品技术特点 - 公司开发AXL肿瘤膜百分比评分（TmPS）生物标志物检测法，范围为0 - 100%，用于识别可能对产品候选药物有反应的患者[33] - 公司CAB技术可开发多种产品候选药物形式，如单克隆抗体、抗体药物偶联物等[26] - 公司CAB技术旨在利用肿瘤与健康组织的pH差异，提高抗体结合选择性，减少脱靶毒性[27] - 公司CAB ADC旨在选择性结合肿瘤微环境酸性pH条件下的抗原，降低脱靶毒性[29] - 公司开发CAB抗体针对免疫肿瘤靶点如CTLA - 4，以减少全身毒性限制[29] - 公司正在创建双特异性、T细胞结合的CAB抗体，以降低毒性杀死肿瘤细胞[29] - 公司应用CAB技术开发双特异性抗体，EpCAM x CD3双特异性抗体临床前实验显示可降低致命免疫反应全身激活风险，EpCAM/CD3和B7 - H3/CD3、Nectin - 4分别计划于2022年和2023年提交IND申请[42][44] - 肿瘤细胞依赖糖酵解，代谢葡萄糖量最多达健康细胞的200倍，使肿瘤微环境pH低于6.8，部分癌症pH低至5.8[57] - 实体肿瘤约占肿瘤类型的90%，高度流行的肿瘤特异性抗原在正常组织中也有表达[66] - 临床前测试中，给非人类灵长类动物注射传统非CAB ADC三天内，肝毒性指标ALT水平急剧上升，而CAB ADC导致的ALT升高极小[67] - 临床前测试中，CAB ADC的血浆浓度和半衰期高于传统非CAB ADC[68] - CAB技术基于专利蛋白发现和工程技术，能根据肿瘤微环境与正常组织的局部条件差异，选择性激活蛋白和抗体与肿瘤细胞的结合[60] - CAB抗体在肿瘤微环境酸性低pH下有活性，在正常生理碱性pH 7.4及以上无活性[63] 产品对比数据 - 西妥昔单抗治疗导致超80%患者出现皮肤毒性，影响患者身心健康，导致治疗中断和剂量减少[50] - 美博他单抗维汀估计半衰期约4天，是依那泊他单抗维汀1.9天的两倍[91][95] - 依那泊他单抗维汀便秘1 - 2级发生率49%、3 - 4级发生率9%，美博他单抗维汀分别为26%和43%；依那泊他单抗维汀周围神经病变发生率38%，美博他单抗维汀为28%[95][96] 公司合作协议 - 2019年4月公司与BeiGene签订合作协议，获2000万美元预付款，12月获500万美元制造费用报销[159] - 2021年11月公司与BeiGene修订协议，终止合作，公司需支付中个位数全球销售特许权使用费[159] - 2019年3月公司与Inversagen签订独家许可协议，产品首次商业销售后，Inversagen将支付中个位数特许权使用费[160] - 公司有10年选择权，获取免疫肿瘤抗体独家权利，支付低个位数特许权使用费[160] - 2020年1月公司与Himalaya Therapeutics签订协议，授予其10种CAB抗体和CAB - HER2双特异性抗体许可[162] - 公司与Himalaya Therapeutics的协议中，可获最高7750万美元预付款和潜在里程碑付款[162] - 公司与BioAtla Holdings达成独家许可协议，BioAtla Holdings将支付公司中个位数的特许权使用费，公司有10年选择权，行使后支付低个位数特许权使用费[163] - 公司与BioAtla Holdings达成特许权分享协议，分享与EXUMA Biotech Corp许可协议中50%的特许权使用费[164] - 公司与EXUMA Biotech Corp的修订重述独家许可协议，EXUMA需按产品和国家支付中个位数特许权使用费，公司获一次性1万美元许可费，BioAtla Holdings出售EXUMA股份获2.5万美元[165][166][168] - 公司与Life Technologies Corporation的CHO - S细胞系许可协议，支付40万美元许可费，每额外一批重组蛋白支付5万美元[169] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司共有584项专利和专利申请，其中319项已授权，8项已获批，257项待审批[47][170] - Mecbotamab vedotin相关国家阶段申请在澳大利亚、以色列、日本和美国获批，13个司法管辖区待审批，物质组成权利要求2037年前不会到期[179] - Ozuriftamab vedotin相关国家阶段申请在美国及另外14个司法管辖区待审批，物质组成权利要求2037年前不会到期[179] - BA3071相关国家阶段申请在美国及另外15个司法管辖区待审批，物质组成权利要求2039年前不会到期[180] - 截至2021年12月31日，CAB - anti - EpCAM抗体有10个国家阶段申请，CAB - anti - Nectin - 4抗体有PCT申请和台湾地区申请，物质组成权利要求2040或2041年前不会到期[180] - 多数国家专利期限为自非临时专利申请最早提交日期起20年，美国专利可能有期限调整或延长[177] - 公司拥有15项已发布的美国专利，涵盖生成CAB抗体的制造方法，专利期限从2030年至2036年，还有一项保护条件活性多特异性抗体制造方法的美国专利，期限到2033年[183] - Himalaya Therapeutics SEZC拥有中国、澳门、香港和台湾地区与ROR2、AXL相关的专利/专利申请的独家权利，以及全球范围内与IL - 22、HER2相关的专利/专利申请的独家权利[184] - BioAtla Holdings, LLC拥有ACT（CAR - T）领域所有专利的全球独家权利，EXUMA除外；Inversagen, LLC拥有衰老相关疾病（癌症除外）领域所有专利的全球独家权利；EXUMA拥有针对四个指定靶点开发、制造、销售等CAR - T产品的全球独家许可[185] 产品生产相关 - 公司CAB抗体使用CIAO!技术设计生产，在哺乳动物细胞系中进行[155][156] - 公司依靠第三方合同制造组织生产产品候选物，预计未来继续如此[157] 药品审批相关 - 生物制品候选产品在美国合法上市前需经FDA根据BLA批准，IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验[192] - 临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，肿瘤疗法的1期试验通常招募患病患者，罕见情况下单个3期或2期试验可能足够[194][197] - 临床试验期间，公司需完成长期临床前测试，开发产品化学和物理特性信息，确定商业生产工艺，选择合适包装并进行稳定性研究[199] - 临床试验赞助商需在www.clinicaltrials.gov注册并披露信息，试验结果披露可能延迟长达两年[200] - 提交BLA成本高昂，需缴纳用户费，FDA每年调整费用，特定情况下可减免，获批BLA申请人还需缴纳年度计划费[202] - FDA在收到BLA后60天内审查是否完整，可拒绝不完整申请并要求补充信息[203] -