财务数据关键指标变化 - 公司自1994年成立以来持续亏损，2019 - 2021年净亏损分别约为1260万美元、1440万美元和1260万美元，截至2021年12月31日累计亏损约1.407亿美元[41] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为440万美元，短期存款为1450万美元，现有资金预计可满足未来十二个月需求[44] - 公司未来需筹集额外资金，融资可能成本高或难以获得，且会稀释现有股东权益[44] - 2019 - 2021年公司资本支出分别为3000美元、2.6万美元和1.1万美元[191] 业务线产品研发情况 - 公司产品候选药物处于不同临床和临床前开发阶段，可能无法商业化，目前均未获监管批准用于商业销售[54] - 公司当前产品线基于Gi蛋白相关A3AR平台技术，包含Piclidenoson、Namodenoson和CF602三个分子，Piclidenoson进展最靠前[34] - 公司已完成Piclidenoson治疗银屑病的III期试验患者招募，预计2022年第二季度出顶线结果[199] - 公司准备在2022年第二季度开始Namodenoson治疗晚期肝癌的III期试验患者招募[199] - 公司正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期研究，近期已开始招募患者[199] - 公司完成了Piclidenoson治疗银屑病的III期试验患者招募，预计2022年第二季度获得顶线数据[212] - 公司准备开展Namodenoson治疗晚期肝癌的III期试验，预计2022年上半年开始患者招募[212] - 公司正在进行Namodenoson治疗NASH的IIb期试验，近期已开始患者招募[217] - 公司正在研究靶向A3AR的其他化合物用于治疗勃起功能障碍[217] - 公司正在开发大麻成分制剂用于治疗A3AR过度表达的疾病[217] 产品研发风险 - 临床研究费用高昂、耗时且实施困难，未来试验可能延迟或暂停，影响公司创收能力[34] - 公司需通过临床前测试和人体临床试验证明候选产品安全有效，否则可能需额外测试，甚至新药申请被拒[55] - 早期临床试验结果不能预测后期结果，如Piclidenoson多项试验未达主要终点[56][65] - 临床试验的延迟、终止或暂停会影响产品商业化和收入[57] - 公司目前依赖Piclidenoson、Namodenoson和CF602三个分子，开发失败将产生重大不利影响[62] - 临床试验昂贵、耗时且难设计实施，可能因多种因素延迟或中断[63][64] - 公司可能无法及时、经济有效地开发出商业成功的候选产品[60] 公司运营风险 - 公司运营受以色列政治、经济和军事不稳定影响，部分费用以非美元货币支出，会受汇率波动和通胀影响[38] - 公司目前无销售、营销和分销能力及经验，若无法与第三方达成合作协议，将对业务和经营业绩产生重大不利影响[37] - 公司依赖管理团队和关键顾问，若无法留住团队成员并引入更多专家，将对业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响[37] - 公司产品候选药物即便获批上市，仍需遵守持续监管要求，若违规可能失去批准并暂停销售[37] - 公司寻求与第三方合作开发和商业化候选产品，但合作关系建立和维持存在困难和不确定性[67] - 收购或授权额外技术或候选产品可能带来成本、整合困难和其他风险[70] - 产品候选的制造依赖材料供应商，若供应商出现问题，公司业务可能受影响[71] - 公司目前无销售、营销和分销能力，需与第三方合作，否则业务将受重大不利影响[72] - 公司依赖第三方进行产品营销和销售，第三方合作可能导致收入低于直接营销和销售产品的收入 [73] - 公司依赖第三方实施制造和供应策略，第三方的任何失败都可能对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响 [74] - 公司依赖第三方供应活性药物成分所需材料，材料供应可能有限，新冠疫情可能导致供应商无法及时交付 [76] - 公司高度依赖管理和技术人员，未能留住或吸引关键人员可能对业务产生重大不利影响 [77] - 公司面临激烈竞争，竞争对手在研发能力、资金和经验等方面大多优于公司 [79] - 公司产品候选药物可能导致产品责任索赔，若诉讼成功，公司可能承担巨额负债并限制产品营销和商业化 [88] - 产品候选药物获批后仍需遵守监管要求，不遵守可能导致失去批准和暂停销售 [89] - 公司业务涉及危险材料，需遵守环境、健康和安全法规，事故可能导致业务中断和承担责任 [92] - 公司计算机系统易受损害，故障或安全漏洞可能导致药物开发计划中断和承担责任 [94] - 公司若无法有效管理增长，将对业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响[95] - 公司若无法获得足够保险，财务状况可能因未投保或投保不足的损失而受不利影响，招募和留住合格高管及董事的能力也可能受影响[96] - 公司董事和高级管理人员责任保险成本增加，未来可能需承担更高成本维持或降低保险范围，否则难以留住或招募合格人员[97] - 公司大麻素计划不确定，可能无法产生商业成果，且面临重大监管风险，如违反相关法律法规可能导致监管行动[99] - 2019年末新冠疫情爆发，可能对公司业务造成不利影响，包括研发计划和临床试验的延误及并发症[101] 知识产权风险 - 2015年6月公司从NIH许可的一项专利到期，失去Piclidenoson和Namodenoson的物质组成专利独占权，虽有其他专利保护但仍可能削弱专有地位[105] - 公司从莱顿大学许可知识产权，若发生纠纷或未遵守许可条款，可能失去许可权[107] - 公司专利权利可能不够广泛或无法获批，已获批专利也可能被挑战、无效或规避，影响公司竞争能力[109] - 保护知识产权可能需进行昂贵诉讼，公司可能面临侵犯他人知识产权的索赔[115] - 第三方可能声称公司使用其专利发明并起诉，若败诉可能需停止活动、重新设计产品或支付赔偿[117] - 公司面临知识产权保护风险，包括协议可能被违反、国际专利保护不确定等[119][120] - 巴西药品监管机构有权基于公共利益使专利无效，印度专利法不允许对药品新用途进行专利保护[121] - 公司部分知识产权从莱顿大学等第三方处获得许可，第三方可能不保护相关权利，公司自行维护成本高[122] - 依据美国和以色列法律，公司可能无法执行竞业禁止协议，员工可能要求发明补偿影响盈利[123][124] 监管政策风险 - 公司可能面临监管审批延迟、限制和撤回等问题，影响产品开发成本和营收[128][129] - 医疗改革使医疗行业报销受限，第三方支付方对产品价格和成本效益审查更严格[130] - 2010年美国颁布《平价医疗法案》，要求制药行业分担改革成本，药企需承担“甜甜圈洞”中品牌处方药患者义务的50%[132] - 2011年《预算控制法案》触发自动削减政府项目支出，自2013年起，每年对医疗服务提供商的医疗保险支付最多削减2.0%[133] - 2012年《美国纳税人救济法案》减少对部分医疗服务提供商的医疗保险支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[133] - 各州采取措施考虑和制定法律或法规，旨在提高药品定价透明度以降低售价，公司难以预测其对业务的全面影响[135] - 违反联邦民事虚假索赔法案（FCA），每项虚假索赔或陈述的强制性罚款为5500 - 11000美元；2016年8月1日后评估的违规行为，罚款为10781 - 21563美元；2017年2月3日后评估的违规行为，罚款为10957 - 21916美元[138] - 违反欧盟相关数据保护法规，可能面临最高2000万欧元或上一财年全球总营业额4%（以较高者为准）的罚款及其他行政处罚[145] - 违反联邦反回扣法可能导致被强制排除参与联邦医疗保健计划[138] - 2016年美国司法部宣布遵循“耶茨备忘录”，更积极追究个人作为FCA被告的责任[138] - 2018年5月25日起，欧盟《通用数据保护条例》（GDPR）直接适用于所有成员国，对公司数据处理提出更严格要求[144] - 2020年1月1日起生效的《加州消费者隐私法案》（CCPA）赋予加州居民更多个人信息权利，违规会面临民事处罚和数据泄露诉讼[142] 地区局势影响 - 公司总部、运营、部分供应商和第三方承包商位于以色列中部，关键人员为以色列居民，政治、经济和军事不稳定会影响公司业务[147] - 2008年冬季、2012年冬季、2014年夏季以色列与哈马斯发生武装冲突，2006年夏季与黎巴嫩真主党发生武装冲突[147] - 公司商业保险不涵盖中东安全局势相关损失，虽以色列政府目前承担恐怖袭击或战争造成的直接损失恢复费用，但无法保证该政策持续[148] - 过去以色列及以色列公司遭受经济抵制，部分国家仍限制与以色列及以色列公司的业务往来，影响公司经营[149] - 公司首席运营和财务官等以色列公民有义务每年服一个月或更多的军事预备役，直至40岁或更晚，军事冲突时可能被征召现役，这可能扰乱公司运营[151] - 俄乌军事冲突导致美国和全球市场波动和混乱，可能影响公司业务、前景、财务状况和经营成果，增加公司获取资金难度[159] 公司股权与治理 - 公司目前获授权可发行50亿股普通股，截至年报发布日，已发行并流通的普通股为8.15746293亿股，无优先股流通[167] - 截至年报发布日，公司有认股权证可购买3.7794764亿股普通股，期权可购买1942.27万股普通股，其中789.9575万股期权已完全归属或将在未来60天内归属[167] - 2019年，一名激进股东试图对公司董事会等事项作出改变，最终公司与该股东达成和解协议，产生了可观成本并耗费管理层和董事会大量时间与精力[166] - 公司无计划支付普通股股息，预计在可预见的未来也不会支付，打算留存未来收益用于运营、增长、股票回购[170] - 公司美国存托股票（ADS）在纽约证券交易所美国板（NYSE American）上市，若无法满足上市要求，可能被摘牌，会影响股东处置证券、获取准确报价及公司未来融资能力[178] - 每份ADS代表两股普通股，ADS持有人并非股东，不具备股东权利，投票权和获取股息或其他分配的权利与股东不同[179][180] - 公司普通股自2005年10月在特拉维夫证券交易所（TASE）交易，ADS自2013年11月在NYSE American上市，两个市场交易货币、时间不同，可能导致价格差异[181] - 公司因ADS在NYSE American上市产生大量额外成本，管理层需投入大量时间进行合规工作，未来可能因法律法规变化产生更多合规成本[183] - 作为外国私人发行人，公司可遵循部分母国公司治理实践，可能比美国国内发行人给予投资者的保护少[184] - 公司通过提交20 - F表格成为报告公司，可能难以吸引大型经纪公司研究分析师关注，影响ADS流动性[186] - 2020年2月20日，公司修订公司章程设立交错董事会，将董事会分为三组，每组董事任期三年，这可能使股东更难更换或罢免董事[163] - 公司股东权利和责任受以色列法律管辖，与美国公司股东有所不同，股东有善意行事和公平对待公司的义务[154] 公司业务交易 - 公司于2011年11月剥离眼科业务，获得OphthaliX 86.7%股权，后续交易后持股约82%，2017年合并后持股约8%[190] - 2017年公司收购Eye - Fite，OphthaliX和Eye - Fite豁免约500万美元递延付款，公司承担17.5万美元里程碑付款[190] - 公司合并需满足条件，从合并提案提交以色列公司注册处至少50天且股东批准至少30天，目标公司各类证券多数需批准，全面要约收购需收购方获得至少95%已发行股本[155][164] - 若拒绝要约收购的总投票数占已发行和流通股本不到2%，则无需无个人利益的受要约人多数批准即可完成要约收购，股东可在要约收购完成后六个月内请愿法院改变收购对价[155][164] - 以色列税法对合并允许在特定情况下递延纳税，但需满足诸多条件，包括交易后两年的持股期限制股份出售和处置，某些股份互换交易的税收递延有时间限制[157][165] 税收相关 - 公司在2021年不是被动外国投资公司（PFIC），但不能保证2022年及以后不是，若被认定为PFIC，美国股东将面临特殊税收规则[160][161] - 若公司被认定为PFIC，美国股东的“超额分配”和出售证券的收益将按特殊规则征税，可通过选择“合格选举基金”（QEF）或“按市值计价”选举减轻不利影响，但部分证券不可选[161] 市场前景 - 预计到2025年银屑病药物市场价值将达113亿美元，到2027年G8国家肝癌药物市场预计达38亿美元[198] 产品授权情况 - 公司将Piclidenoson治疗银屑病授权给多家公司，包括加拿大的Cipher、西班牙等国的Gebro等[204] - 公司将Namodenoson治疗肝癌和NASH授权给多家公司，包括韩国的CKD、中国的CMS等[204] - 公司与远东、加拿大和欧洲的领先制药公司达成多项产品候选药物的对外许可协议[209] 公司策略 - 公司策略是打造综合生物技术公司，推进临床和临床前管线，测试产品新适应症[203] 产品试验数据 - 超过1300人参与Piclidenoson临床试验，每日两次、每次最高4.0mg、持续12 - 48周给药时总体耐受性良好，八项炎症疾病试验中不良事件发生率≤5%，严重不良事件发生率≤2% [86] - Piclidenoson在28天、90天、6个月和9个月的重复剂量毒性研究中，即使剂量远高于人体临床研究剂量，也未发现毒副作用[221] - 两项针对40名健康志愿者的Piclidenoson I期研究表明，药物在1 - 2小时内达到最大浓度，半衰期为8 - 9小时[227] - 单次剂量高于10.0mg和每日两次剂量高于5.0mg时，会出现一些轻度不良事件（主要是心率增加）[227] - 一项4.0mg（C）Piclidenoson的I期吸收、代谢、排泄和质量平衡研究表明，该组受试者普遍耐受性良好[227]