公司人员与项目情况 - 截至2021年2月28日，公司有24名全职员工和2名顾问，负责7个活跃项目[38] CLN - 081临床试验情况 - 截至2020年11月10日，在25名可评估患者中，10人部分缓解，14人病情稳定，1人病情进展[42] - 截至2020年11月10日，观察到1例剂量限制性毒性（DLT），为150mg BID剂量组的3级腹泻治疗相关不良事件（TRAE），另1例3级TRAE为贫血[42] - 2021年2月，公司在100mg BID剂量水平启动2a期剂量扩展，该扩展将使该剂量水平最多可招募36名患者，包括13名先前入组患者[42] - 截至2020年11月10日，37名患者在五个剂量递增队列中接受了至少一剂CLN - 081，公司已进一步扩大30、65和100mg BID剂量水平的入组[63] - 截至2020年11月10日，25名可评估患者中10人部分缓解、14人病情稳定、1人病情进展，12人不可评估[70] - 截至数据截止日，观察到1例DLT（150mg BID剂量组3级腹泻TRAE）和1例其他3级TRAE（贫血）[67] - 数据截止时，皮疹是最常见TRAE，10例1级、8例2级，无3级及以上；观察到9例治疗相关腹泻，7例1级、1例2级、1例3级[67] 肺癌疾病数据 - 美国2020年约有228,820例新增肺癌病例，约135,720人死于肺癌，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的80% - 85%[43] - 美国和西欧NSCLC患者中EGFR突变发生率约为15% - 25%，亚洲NSCLC患者中约为30% - 50%[45] - 外显子20插入突变占NSCLC患者所有EGFR突变的7% - 13%，美国估计有2,000 - 5,000例NSCLC患者有EGFRex20ins突变，欧盟五国（EU5）约有1,000 - 3,000例[46] - 有EGFRex20ins突变的NSCLC患者接受铂类化疗方案治疗，中位总生存期（OS）为16.2个月，中位无进展生存期（PFS）为4.8个月[48] 试验患者前期治疗情况 - 试验患者群体接受过大量前期治疗，中位接受过两种前期全身治疗，超过80%的患者在入组研究时接受过两种或更多前期治疗，40%的患者接受过EGFR抑制剂前期治疗，57%的患者接受过检查点抑制剂前期治疗[64] AML疾病数据 - 2020年美国约有20000名新诊断AML患者，约11000人死于AML[79] - 年轻成年AML患者完全缓解率为60% - 85%，60岁以上患者为40% - 60%，约40%患者HSCT后复发[80] - 至少75%的AML患者AML母细胞经FACS染色显示FLT3阳性，一项研究中78%患者FLT3呈阳性[82] - 靶向FLT3突变的小分子激酶抑制剂仅能治疗约25%有细胞内FLT3基因突变的AML患者[81] 产品临床前研究活性情况 - CLN - 081临床前研究显示对多种EGFR突变有活性，可能有临床扩展机会[75] - CLN - 049临床前研究显示能重定向T细胞裂解FLT3表达的AML细胞，有体内抗肿瘤活性[85] - 临床前研究中，CLN - 619在多种肿瘤细胞系中防止MICA脱落，增强NK细胞对表达MICA/B癌细胞的杀伤能力[121][124][125] - 临床前研究中，CLN - 619在PLC/PRF/5肝癌异种移植模型中使肿瘤消退，在肺癌异种移植模型中抑制肿瘤生长[129][130] 产品IND申请情况 - 2021年1月公司向FDA提交CLN - 049的1/2a期临床试验研究性新药申请（IND），后撤回以确定最佳推进路径[99] - 公司预计在2021年第二季度提交CLN - 619的IND申请，已完成IND相关药理和毒理学研究，正在完成GMP工艺工作[101][133] - CLN - 617是结合IL - 2、IL - 12和胶原蛋白结合域的融合蛋白，预计2022年提交IND申请[134][135] sMICA水平与患者预后关系 - 健康个体sMICA水平通常低于100 pg/mL，多数癌症患者sMICA水平在100 - 1000 pg/mL，部分癌症患者sMICA水平可超过1000 pg/mL [111] - 19项涉及超2500名患者的研究的荟萃分析显示，高sMICA水平与患者预后不良有高度统计学关联[110] - 60例晚期肝细胞癌患者研究中，血清MICA水平>1 ng/ml的患者生存情况比≤1 ng/ml的患者差[116] CLN - 619治疗计划 - 公司计划在多中心剂量递增和剂量扩展试验中评估CLN - 619单药治疗及与派姆单抗联合治疗的效果[133] CLN - 617技术来源 - CLN - 617的胶原蛋白结合保留技术源于麻省理工学院Dane Wittrup教授实验室，公司进一步开发成AMBER平台[136] 其他产品模型治疗效果 - AMBER-m2在B16F10模型中最高测试剂量1000 pmol相当于体重6.4 mpk，其中含0.7 mpk的IL - 2和2.3 mpk的IL - 12，而100 pmol的MSA - IL2和IL12 - MSA会导致致命体重下降[147] - 在人类CD3e转基因模型中，0.1 mg/kg剂量水平下，NexGem治疗使40%的小鼠完全缓解，而blinatumomab治疗仅有10%的小鼠完全缓解[163] - CLN - 978的CD19结合域与blinatumomab相比，结合亲和力增强100倍[161] - AMBER - m4治疗使MC38模型中10只小鼠里9只拒绝重新注射的肿瘤[150] - AMBER - m2在B16F10肿瘤的同侧和对侧肿瘤中均观察到肿瘤控制，显示出远隔效应，15只小鼠中有5只完全缓解，2只肿瘤不可检测[144][146] CLN - 978产品设计 - 公司设计的CLN - 978基于BiTE样格式，结合HSA可延长血清半衰期[156] 公司免疫肿瘤学项目情况 - 公司评估的两个发现阶段免疫肿瘤学项目Opal和Jade处于先导优化阶段[165] - Opal项目探索将检查点抑制和免疫共刺激受体激活结合在单一蛋白中的构建体[166] - Jade项目与Fred Hutchinson癌症研究中心合作，开发针对新型衰老和癌症相关蛋白的TCR - T细胞疗法[167] 公司竞争情况 - 公司面临来自传统治疗方式公司、各大制药公司、生物技术公司等多方面的竞争[168] 公司子公司合作协议情况 - 公司部分子公司Cullinan Pearl于2019年2月与Taiho Pharma签订协议，支付250万美元初始许可费并发行186万股普通股，后续里程碑付款最高达1.545亿美元[180] - 依据Taiho协议，Cullinan Pearl需按国家和产品支付全球（除日本）净销售额中个位数到低两位数的特许权使用费[181] - 2020年12月Cullinan Pearl与Zai Lab签订协议，Zai Lab支付2000万美元前期许可费，后续里程碑付款最高达2.11亿美元[188] - 按照Zai协议，Zai Lab需按地区和产品支付中国等地区净销售额高个位数到低两位数的特许权使用费，且降幅不超50%[189] - 公司部分子公司Cullinan Florentine于2020年8月与DKFZ等签订协议，截至2020年12月31日已完成创建主细胞库的首个绩效基准[192][193] 公司产品竞争药物情况 - 已知针对CLN - 081，Spectrum的poziotinib和Takeda的mobocertinib是最先进的竞争药物[171] - 已知针对CLN - 619，Innate等公司在开发相关癌症疗法，但均未进入临床开发[172] - 已知针对CLN - 049，Amgen等公司在开发相关双特异性药物，且至少70%的AML母细胞表达FLT3[173] - 已知针对CLN - 617，暂无其他将IL - 2和IL - 12整合的多功能候选药物在开发[174] - 已知针对CLN - 978，Morphosys等公司在开发针对CD19或其他B细胞ALL相关肿瘤抗原的候选产品[175] 公司子公司费用与股权情况 - 公司子公司Cullinan Florentine支付60万美元不可退还、不可抵免的期权行使费，向DKFZ和图宾根大学分别发行758,246股和348,682股普通股，二者合计持有8%的完全摊薄流通股[194] - Cullinan Florentine需向许可方支付最高2800万美元的里程碑付款，目前尚未实现任何里程碑[195] - 公司子公司Cullinan Amber支付5万美元的前期许可发行费，截至2021年2月28日已报销48,567美元的自付费用，向麻省理工学院发行200,066股普通股，后者持有5%的完全摊薄流通股[200] - Cullinan Amber需向麻省理工学院支付最高700万美元的临床和监管里程碑付款，以及最高1250万美元的商业里程碑付款，目前尚未实现任何里程碑[201] 公司与Adimab合作费用 - 公司与Adimab的合作协议中，需支付最高1580万美元的研究交付、临床和销售里程碑付款[209] 公司专利情况 - 截至2021年2月28日，公司专利组合包括12个专利家族，有至少2项美国已授权专利、35项外国已授权专利和97项全球待决专利申请，最早的已授权专利预计2034年到期[213] - 公司CLN - 081产品候选相关专利组合有5个专利家族，涉及组合物和治疗方法，专利到期时间从2034年到2041年不等[215] - 公司通过子公司Cullinan MICA Corp.拥有CLN - 619产品候选相关的3个专利家族，专利到期时间从2039年到2042年不等[216] - 公司CLN - 049产品候选相关专利组合有1个专利家族，若授权预计2039年到期[217] - 专利期限恢复期不超过5年，包括恢复期的总专利期限自FDA批准后不得超过14年[213] - 公司CLN - 617产品候选和Cullinan Amber项目组合包含三个专利家族，第一个家族预计2039年到期，后两个家族预计2041年到期[218] 公司产品制造情况 - 公司不拥有或运营GMP制造设施，依赖第三方进行产品候选的制造、包装、存储和分销[221] - 公司的领先产品候选CLN - 081是小分子，制造化学过程适合扩大规模，依赖第三方制造伴随诊断[223] - 公司为CLN - 049和CLN - 619从第三方合同制造商处获得了足够的药物物质和药物产品以启动计划的临床研究[224] - CLN - 049和CLN - 619产品候选从主细胞库制造，公司有备份以防细胞库丢失[225] 公司产品监管情况 - 公司产品候选受美国FDA等国内外监管机构广泛监管，获得监管批准需耗费大量时间和资金[227] - 公司药物产品候选需FDA批准NDA，生物制品候选需FDA批准BLA，过程类似且包含多项步骤[229] - 产品候选在人体测试前需进行严格临床前测试，结果等要作为IND一部分提交给FDA[231] - IND是请求FDA授权对人体使用研究产品，在美国提交30天后自动生效，除非FDA提出担忧并实施临床搁置[232]