文章核心观点 - Cullinan Therapeutics公司将在美国风湿病学会2025年会上公布其新型研究性双特异性T细胞衔接器CLN-978的临床前数据 [1] - 数据显示CLN-978在体外和体内模型中均能实现快速且深度的B细胞耗竭，并在系统性红斑狼疮模型中显示出疾病修饰潜力 [1][2][3][4] - 公司正在通过OUTRACE研究项目在全球范围内推进CLN-978针对类风湿性关节炎、干燥综合征和系统性红斑狼疮的临床开发 [5] CLN-978药物机制与特点 - CLN-978是一种新型、差异化的高效CD19xCD3双特异性T细胞衔接器，可触发CD19表达靶细胞的定向裂解 [6] - 该药物经过工程改造，能以极高亲和力结合CD19，有效靶向B细胞（包括CD19水平极低的B细胞） [6] - 分子量小（65 kDa），包含两个单链可变片段和一个结合人血清白蛋白的单域抗体以延长血清半衰期 [6] - 具有作为现成、皮下给药的便捷治疗方案的潜力 [6] 临床前研究结果（体外） - 在源自类风湿性关节炎、干燥综合征或系统性红斑狼疮患者的人类外周血单核细胞中，CLN-978能强效且特异性耗竭靶B细胞，同时激活T细胞 [2] - 上述效果与在健康供体PBMCs中观察到的效果相似 [2] 临床前研究结果（体内） - 在非人灵长类动物中皮下给药CLN-978后观察到剂量依赖性B细胞耗竭 [3] - 在非人灵长类动物中耐受良好的剂量水平下，实现了血液以及骨髓和淋巴结等多种组织中深度且持续的B细胞耗竭 [3] - 在系统性红斑狼疮小鼠模型中，CLN-978治疗导致循环B细胞减少、抗双链DNA IgG水平降低以及肾脏中IgG沉积减少 [4] 临床开发进展 - 公司正在通过OUTRACE研究项目在全球范围内推进CLN-978的临床开发，涵盖类风湿性关节炎（NCT06994143）、干燥综合征（NCT07041099）和系统性红斑狼疮（NCT06613360） [5] - 针对所有三种适应症的临床试验已在多个国家积极进行中 [5] 公司背景 - Cullinan Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，致力于开发自身免疫疾病和癌症领域的潜在首创或最佳疗法 [1][7] - 公司专注于有前景的治疗靶点，并利用其在T细胞衔接器方面的核心专业知识 [7]

公司表现与事件 - Cullinan Therapeutics公司股价自2024年5月以来下跌约70% [2] - 股价下跌主要源于其现货型CD19xCD3 T细胞衔接器CLN-978缺乏数据更新 [2] - CLN-978目前被定位为自身免疫疗法 [2] 投资服务内容 - 提供包含12至20只具有高上行潜力的生物技术股票模型投资组合 [2] - 服务包括实时聊天讨论交易想法以及每周研究和期权交易 [2] - 论坛内经常讨论特定的备兑认购期权交易 [1]

核心观点 - Taiho Oncology与Cullinan Therapeutics在2025年ESMO大会上公布了zipalertinib针对伴有中枢神经系统转移的非小细胞肺癌患者的2b期REZILIENT2研究新数据 显示该药物具有初步的颅内抗肿瘤活性和可耐受的安全性 [1][2] 研究背景与设计 - 研究数据来自REZILIENT2试验中专门评估中枢神经系统受累患者的一个平行队列 [2] - 数据显示 EGFR ex20ins非小细胞肺癌患者基线脑转移发生率为23%至39% 此类患者预后更差 需要更积极的治疗 [2] - 截至2025年2月数据截止 该队列共入组32名患者 接受每日两次口服100毫克zipalertinib治疗 患者既往接受过中位2线治疗 其中21名患者为ex20ins突变 13名患者为其他罕见突变 [3] 初步疗效数据 - 在16名可评估颅内病灶的患者中 根据RANO-BM标准 颅内客观缓解率为31.3% 包括一例完全缓解 颅内疾病控制率为68.8% 中位颅内缓解持续时间为8.1个月 [4] - 在29名可评估全身疗效的患者中 初步全身客观缓解率为27.6% 中位缓解持续时间为7.6个月 [5] - 在该患者队列中 药物的颅内抗肿瘤活性与其全身抗癌活性相似 [5] 初步安全性与耐受性 - 每日两次口服100毫克的zipalertinib耐受性良好 未观察到新的安全性信号 [6] - 3级及以上治疗相关不良事件发生率为25% 涉及8名患者 主要包括贫血和间质性肺病 其中有一例因间质性肺病导致的死亡 [6] 市场反应 - 数据公布后 Cullinan Therapeutics股价上涨4.96%至7.77美元 [6]

药物与临床试验概述 - 新闻核心涉及口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂zipalertinib，用于治疗携带EGFR外显子20插入突变或其他罕见EGFR突变并伴有中枢神经系统转移的晚期或转移性非小细胞肺癌患者 [1] - 新数据来自正在进行的2b期REZILIENT2研究中针对中枢神经系统受累患者的平行队列 [2] - Zipalertinib旨在选择性抑制EGFR外显子20插入突变等激活突变，同时保留野生型EGFR，并已获得美国FDA的突破性疗法认定 [9] 临床数据初步疗效 - 截至2025年2月数据截止日，共有32名患者入组中枢神经系统受累队列并接受每日两次、每次100毫克的口服zipalertinib治疗 [4] - 在符合神经肿瘤脑转移疗效评估标准且具有可测量中枢神经系统疾病的患者中，颅内客观缓解率为31.3%，其中包括1例颅内完全缓解 [7] - 在同一患者群体中，颅内疾病控制率为68.8%，中位颅内缓解持续时间为8.1个月 [7] - 在该队列29名患者中评估的初步全身客观缓解率为27.6%，中位缓解持续时间为7.6个月，显示其颅内抗肿瘤活性与全身抗癌活性相似 [7] 临床数据安全性与患者特征 - Zipalertinib在每日两次、每次100毫克的口服剂量下耐受性良好，未观察到新的安全性信号 [5] - 3级或以上的治疗相关不良事件发生在8名患者中，发生率为25%，包括贫血和间质性肺病 [5] - 入组患者既往接受过中位数为2线的治疗，其中21名患者携带外显子20插入突变，13名患者携带其他罕见突变 [4] 临床试验设计细节 - REZILIENT2是一项2b期临床试验，评估zipalertinib在携带外显子20插入突变或其他罕见/单一/复合EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性 [6] - 患者被纳入四个队列之一，中枢神经系统受累队列包括携带EGFR外显子20插入突变或其他罕见突变并伴有中枢神经系统转移的患者 [6][8] - 该队列的主要终点是研究者评估的客观缓解率，次要终点包括缓解持续时间、疾病控制率、无进展生存期、总生存期以及通过RANO-BM标准评估的颅内疗效等 [8] 疾病背景与市场定位 - 携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者存在显著的未满足医疗需求，据报道其基线脑转移发生率为23%至39% [3] - 伴有中枢神经系统受累的肺癌患者预后更差，需要更积极的治疗 [3] - 专家观点认为，对于伴有活动性脑转移的EGFR突变非小细胞肺癌患者，治疗选择有限，而zipalertinib的初步结果显示约三分之一暴露于该药的患者中枢神经系统病灶减小 [4]

Key Takeaways BDTX is advancing silevertinib in phase II for EGFRm NSCLC, with initial frontline results due late 2025.Cullinan's zipalertinib met its phase IIb endpoint in EGFR ex20ins NSCLC, with Taiho planning a 2025 filingBDTX shares have surged 59.8% YTD versus a 48.4% drop for Cullinan, while trading at a cheaper valuation.Black Diamond Therapeutics, Inc. ((BDTX) is a clinical-stage oncology company developing therapies that target families of oncogenic mutations in patients with cancer.Cullinan Thera ...

**公司概况与业务重点** - 公司为Cullinan Therapeutics 专注于识别和开发同类最佳或首创的分子 最初聚焦肿瘤学 现已扩展至肿瘤学和自身免疫疾病领域[2] - 当前产品组合围绕多个高优先级项目 包括自身免疫疾病领域的领先项目CLN-978（CD19 x CD3双特异性抗体）以及肿瘤学领域的zipalertinib（针对EGFR外显子20非小细胞肺癌的TKI）[2][4] - 自身免疫疾病领域：CLN-978已开展针对系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（Sjogren's disease）的1期临床研究 所有研究均在全球站点积极招募患者[2] - 肿瘤学领域：与Taiho Oncology合作 计划在2025年底前提交zipalertinib的上市申请（待监管反馈）[4] **核心项目进展与数据预期** - CLN-978的SLE和RA研究初步临床数据预期从2025年底推迟至2026年上半年发布 干燥综合征研究于2025年夏季启动并快速推进站点激活[3][25] - SLE研究设计分为两部分：Part A为改良单次剂量递增研究 旨在确定深度B细胞耗竭剂量并维持治疗指数（针对CRS或ICANS等不良事件）；Part B将采用重复给药方案 以追求更深响应和持久性[14][15] - 剂量范围：SLE研究从10微克起始 预计最高疗效剂量在30-45微克范围（基于非霍奇金淋巴瘤研究经验）[16][17] - 已对SLE研究协议进行修改 放宽入选标准（如允许仅接受小分子免疫抑制剂治疗的患者入选 并将SLEDI评分 cutoff从8分降至6分）以扩大患者池[20][21][22] - 目前SLE和RA研究已有患者给药 干燥综合征研究筛查活动增加但尚未给药[24] **差异化优势与科学依据** - CLN-978分子设计特点：高亲和力结合CD19（皮摩尔级）和典型亲和力结合CD3（纳摩尔级） 形成细胞因子窗口以平衡B细胞耗竭与细胞因子释放风险[8] - 分子尺寸小（65 kd） 可能增强组织渗透性；通过抗体结合域实现半衰期延长 具备类抗体动力学[9] - SLE选择依据：CAR-T研究显示深度B细胞耗竭可实现免疫重置和治疗无药缓解（部分病例超过2年） 证明B细胞在病理生理中的核心作用[10][11] - RA证据基础：已有T细胞衔接器数据（如Erlangen合作者研究）显示B细胞耗竭可带来临床获益 但现有疗法（如利妥昔单抗）响应欠佳[29][30] - 干燥综合征证据：B细胞浸润是诊断标准之一 患者患非霍奇金淋巴瘤风险高40倍 且抗CD20单抗已用于超说明书治疗[32] **补充性项目与风险管控** - 新增BCMA靶向双特异性T细胞衔接器belanatamab 专注于浆细胞耗竭 用于自身抗体驱动的疾病 与中国合作伙伴Genrex Bio共同开发[3][36] - BCMA机制感染风险高于CD19（因影响体液免疫记忆） 但通过预防措施和风险缓解策略可管理（借鉴多发性骨髓瘤经验）[34][35] - Genrex Bio计划在2025年底前启动belanatamab研究并治疗患者 Cullinan正积极准备自身主导的研究[38] **财务与战略规划** - 截至Q2末 公司现金储备超过5亿美元 预计现金流可支撑至2028年 支持优先项目推进和后续开发启动[39][41] - 现金规划相对保守 基于关键决策点和新阶段开发的启动[41] **其他重要细节** - T细胞衔接器在自身免疫疾病中的优势：可能实现无需持续免疫抑制的治疗获益 且响应持久性可克服安慰剂效应（安慰剂难以在6-9个月内维持疗效）[6] - 监管考量：因疗效幅度显著 可能需要与传统安慰剂对照不同的疗效验证方式[7] - 中国数据作用：自身免疫疾病患者数据（而非肿瘤数据）有助于平滑国际监管路径 并为剂量方案探索提供指导[37]

公司近期活动 - 公司首席医疗官Jeffrey Jones博士将于2025年9月16日东部时间上午9:30参加Stifel 2025虚拟免疫与炎症论坛的炉边谈话[1] - 炉边谈话的网络直播将在公司投资者关系网站的“活动与演示”部分提供[2] 公司业务与战略 - 公司是一家生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准[3] - 公司战略性地建立了一个多样化的临床阶段资产组合，旨在抑制疾病关键驱动因素或利用免疫系统清除病变细胞，领域涵盖自身免疫疾病和癌症[3] - 公司的产品组合包含多种模式，每种模式都有潜力成为同类最佳和/或同类首创[3] - 公司以深厚的肿瘤学、免疫学和转化医学知识为基础，开发差异化理念，确定最合适的靶点，并选择最佳模式来开发变革性疗法[3] - 公司在从候选药物选择到差异化疗法的每个开发阶段都应用严格的“进行/停止”标准，以快速推进最有前景的分子进入临床及最终商业化[3]

PresentationSean LaamanHead of Healthcare Research & Equity Analyst Good morning, everyone, and welcome to Morgan Stanley's Global Healthcare Conference. I'm Sean Laaman, Head of U.S. Smid-Cap Biotech Equity Research here at the firm. Before we commence, for important disclosures, please see the Morgan Stanley research disclosure website at www.morganstanley.com/researchdisclosures. And if you have any questions, please reach out to your Morgan Stanley sales representative. For this session, we have Cullina ...

公司概况 * Cullinan Therapeutics 是一家专注于开发自身免疫疾病和癌症治疗药物的生物技术公司 其核心策略是推进具有 first-in-class 或 best-in-class 潜力的分子 并采取多项目并行的策略以降低早期临床开发的高失败率[7] * 公司拥有充足的现金储备 截至2025年6月底 现金超过5亿美元 这为其执行优先项目提供了资源 无需近期融资[13][54] 核心研发项目与催化剂 * **CLN-978 (CD19 x CD3 双特异性T细胞衔接器)** * 这是公司的最高优先级项目 一种用于治疗自身免疫疾病的现成（off-the-shelf）药物 旨在实现疾病修饰（disease-modifying）效果[8] * 临床前及在非霍奇金淋巴瘤的首次人体研究中显示 在未出现ICANs且细胞因子释放综合征（CRS）不高于1级的剂量下 可实现超过95%的外周血B细胞耗竭[22] * 该分子设计高度特异 对CD19的结合亲和力达到皮摩尔（picomolar）浓度 而对CD3的结合臂为纳摩尔（nanomolar）浓度 分子量小（65千道尔顿） 具有组织穿透潜力 并通过与人血清白蛋白结合延长半衰期[23] * 正在进行三项研究：针对狼疮（SLE）的研究（初始数据预计从2025年第四季度推迟至2026年上半年）[9][25] 针对类风湿关节炎（RA）的研究（初始数据预计2026年上半年）[10] 以及新近启动的针对干燥综合征（Sjogren's disease）的研究[10] * SLE研究入组延迟的原因在于初始入选标准过于严格 现已通过方案修订放宽标准 将允许接受生物制剂或小分子抑制剂治疗的患者入组 并将SLEDAI评分从8分降低至6分[27][28] 延迟并非基于任何不良临床发现[25] * 对于RA研究 计划整合滑膜活检和淋巴结活检以评估疾病受累组织的B细胞耗竭水平[38] * 公司认为 对于T细胞衔接器 即使能让20%至30%的患者达到B细胞耗竭缓解（remission） 也有望获得广泛采用 因为这是一种可在社区环境中使用的治疗方式[33] * **Zipolirenib (EGFR exon 20 抑制剂)** * 合作伙伴Taiho Oncology预计在2025年底前提交新药申请（NDA）[12] * 公司仍有权获得超过1.3亿美元的美国监管里程碑付款（用于一线和二线非小细胞肺癌适应症）以及在美国市场的50/50利润分成[12][49] * 近期数据：在84名先前接受过amivantamab治疗的患者中 总体缓解率（ORR）为27% 在仅接受过amivantamab（未接受其他exon 20靶向TKI）的患者亚组中 ORR升至30%以上 缓解持续时间（DOR）约8个月[47][48] * 预计在ESMO大会上公布其在活动性脑转移患者中的数据 展示颅内反应率对于药物差异化和扩大市场机会（包括不常见EGFR突变人群 约占所有EGFR突变的12%）至关重要[50][51] * **Belanotamab (BCMA x CD3 T-cell engager)** * 从中国公司Generex BioHope授权引入 是一种靶向浆细胞的T细胞衔接器 与CLN-978（靶向B细胞）形成互补[16][42] * 计划首先在中国进行phase 1研究 以快速生成数据 从而加速中国以外的临床和监管开发[16] * 潜在适应症包括由长寿命浆细胞和 pathogenic 自身抗体驱动的疾病 如重症肌无力（myasthenia gravis） 甲状腺眼病（thyroid eye disease） 格雷夫斯病（Graves' disease）和自身免疫性血细胞减少症（autoimmune cytopenias）[45] * **CLN-049 (FLT3 x CD3 T-cell engager)** * 预计在2025年第四季度首次公布临床数据[13][55] 研发策略与外部合作 * 公司积极利用来自中国生物技术创新 通过授权引进belanotamab并率先在中国开展研究 以实现成本效益和加速开发[16][17] * 在自身免疫疾病领域 公司与学术机构（如德国埃尔兰根大学小组）以及患者倡导组织（如美国狼疮研究联盟Lupus Research Alliance及其Lucent网络）合作 以加速试验执行和患者入组[10][29] * 在肿瘤领域 与Taiho Oncology合作开发zipolirenib Taiho负责主导商业化 公司拥有共同推广选择权[49] 市场机会与未满足需求 * 自身免疫疾病市场巨大 例如在美国 类风湿关节炎（RA）患者近200万人 其中中重度患者约100万人 对多种DMARDs治疗无效的难治性患者人群约6万人[36] 原发性干燥综合征患者约80万人 与另一种自身免疫病重叠的继发性患者数量则多出数倍[40] * 肿瘤领域 EGFR exon 20插入突变和罕见EGFR突变患者群体规模相似 各占EGFR突变的一定的比例 脑转移治疗是一个重要的未满足需求领域[50] 财务与运营 * 公司现金充裕 截至2025年6月底拥有超过5亿美元现金 足以支持其优先项目 产生近期和长期催化剂 且无近期融资需求[13][54]

新闻核心观点 - Taiho Oncology与Cullinan Therapeutics在2025年9月9日的IASLC世界肺癌大会上公布zipalertinib（CLN-081/TAS6417）用于晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的两项临床试验（REZILIENT1和REZILIENT2）的新数据 [1] 临床试验数据公布 - REZILIENT1试验更新数据来自针对既往接受过amivantamab治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者的关键2b期研究 [2] - REZILIENT2试验公布来自罕见非ex20ins EGFR突变队列的2b期初步疗效和安全性结果 [3] - 数据强调针对既往接受过amivantamab治疗的患者群体存在显著的医疗需求 [4] - 罕见非ex20ins EGFR突变对当前已批准的酪氨酸激酶抑制剂反应不一且往往不理想，代表重大的临床挑战 [4] REZILIENT1试验疗效结果 - 截至2025年6月数据截止，REZILIENT1试验入组84例既往接受过amivantamab治疗的患者，所有患者均接受至少一剂100 mg zipalertinib [5] - 患者既往接受过中位3线治疗，54.8%的患者有脑转移病史 [5] - 在所有患者（n=84）中，经确认的客观缓解率（ORR）为27.4%，中位缓解持续时间（mDOR）为8.5个月，疾病控制率（DCR）为84.5% [7] - 在仅既往接受过amivantamab治疗的患者（n=54）中，ORR为31.5%，mDOR为9.5个月，DCR为87.0% [7] - 在既往接受过amivantamab和其他ex20ins靶向治疗的患者（n=30）中，ORR为20.0%，mDOR为8.3个月，DCR为80.0% [7] - 在有脑转移且仅既往接受过amivantamab治疗的患者（n=31）中，全身ORR为29% [7] REZILIENT1试验安全性结果 - 安全性分析人群包括REZILIENT1中所有接受至少一剂100 mg zipalertinib的既往amivantamab治疗患者（n=84） [8] - zipalertinib 100 mg每日两次在既往化疗和amivantamab治疗后进展的患者中显示出可控的安全性特征，未发现新的安全信号 [8] - 最常见的治疗期间出现的不良事件（TEAEs，所有级别）包括甲沟炎（41.7%）、贫血（38.1%）、皮疹（34.5%）、恶心（28.6%）、腹泻（22.6%）、皮肤干燥（21.4%）、痤疮样皮炎（21.4%）和呼吸困难（20.2%） [9] - 最常见的3级TEAEs包括贫血（15.5%）、肺炎（10.7%）、呼吸困难（6.0%）、皮疹（3.6%）、腹泻（2.4%）和口腔炎（2.4%） [9] REZILIENT2试验疗效结果 - 截至2025年3月数据截止，REZILIENT2试验D队列入组40例患者，接受zipalertinib 100 mg口服每日两次 [10] - 既往治疗过的患者接受过中位2线治疗，所有入组患者（包括初治患者）中30%有脑转移病史 [10] - 在总体疗效人群（n=40）中，经确认的ORR为30%，mDOR为7.75个月，DCR为70% [17] - 在初治人群（n=8）中，ORR显著更高（62.5%），而在既往治疗过的患者人群（n=32）中，ORR为21.9% [17] REZILIENT2试验安全性结果 - 安全性分析人群包括REZILIENT2 D队列中所有接受至少一剂100 mg zipalertinib的患者（n=40） [11] - zipalertinib 100 mg每日两次显示出可控的安全性和耐受性特征，未发现新的安全信号 [11] - 最常见的治疗相关不良事件（TRAEs，所有级别）包括甲沟炎（47.5%）、痤疮样皮炎（37.5%）、口腔炎（32.5%）、贫血（30.0%）、腹泻（22.5%）、皮疹（20.0%）和皮肤干燥（15.0%），大多数TRAEs为1级或2级 [12] - 最常见的3级TRAEs包括甲沟炎（5.0%）、肺炎和贫血（5.0%） [12] 试验设计概述 - REZILIENT1是一项1/2期临床试验（NCT04036682），评估zipalertinib在既往接受过治疗的携带EGFR ex20ins突变的晚期或转移性NSCLC成人患者中的疗效和安全性，主要终点为盲态独立中心审查评估的ORR和DOR [13] - REZILIENT2是一项2b期临床试验（NCT05967689），评估zipalertinib在携带ex20ins和罕见非ex20ins EGFR突变的局部晚期/转移性NSCLC患者中的疗效，主要终点为研究者评估的ORR，次要终点包括DOR、DCR和安全性 [14] 药物背景与开发 - Zipalertinib是一种口服小分子，旨在靶向EGFR中的激活突变，因其能够抑制具有ex20ins突变的EGFR变体，同时保留野生型EGFR [15] - Zipalertinib被设计为用于治疗基因定义的非小细胞肺癌患者亚群的下一代不可逆EGFR抑制剂，已获得FDA突破性疗法认定 [15] - Zipalertinib由Taiho Oncology及其母公司Taiho Pharmaceutical与Cullinan Therapeutics在美国合作开发 [16] - Taiho Oncology专注于开发和商业化用于各种肿瘤类型的口服抗癌药物 [18] - Cullinan Therapeutics是一家生物制药公司，致力于为患者创造新的护理标准，拥有多样化的临床阶段资产组合 [20]