公司人员与项目情况 - 截至2021年12月31日，公司有31名全职员工和3名顾问，负责8个活跃项目[32] CLN - 081产品进展与数据 - 公司领先候选产品CLN - 081在2022年1月获FDA突破性疗法认定[36] - 2021年12月临床数据显示，100mg BID剂量下，36名可评估患者中14人（39%）获确认部分缓解，35人（97%）最佳反应为部分缓解或疾病稳定，初始队列患者估计中位缓解持续时间超15个月，估计中位无进展生存期为12个月[37] - 公司将CLN - 081大中华区开发权 sublicense给再鼎医药，获 upfront fee、里程碑付款和特许权使用费[39] - 公司于2019年第四季度启动CLN - 081的1/2a期试验，在100mg BID剂量水平已完成最多36名患者入组，150mg BID剂量水平入组11名患者后停止入组[55] - 截至2021年12月，73名患者在五个剂量递增队列接受至少一剂CLN - 081，患者群体多为经大量预处理，中位接受过两种既往全身治疗，66%患者入组时接受过两种或以上既往治疗，37%患者接受过EGFR抑制剂治疗，53%患者接受过检查点抑制剂治疗[57] - 100mg BID剂量水平安全人群39人，150mg BID剂量水平安全人群11人，总体安全人群73人[59] - 100mg BID剂量水平1级皮肤皮疹发生率54%（21人），腹泻发生率26%（10人）；150mg BID剂量水平1级皮肤皮疹发生率36%（4人），腹泻发生率9%（1人）[59] - 100mg BID剂量水平治疗相关剂量减少发生率13%（5人），治疗相关剂量中断发生率3%（1人）；150mg BID剂量水平治疗相关剂量减少发生率27%（3人），治疗相关剂量中断发生率18%（2人）[59] - 临床前研究中，200mg/kg的CLN - 081在三种小鼠模型中实现持续肿瘤消退且体重减轻不超5%，而20mg/kg的阿法替尼仅诱导适度肿瘤生长抑制[48] - 100mg BID剂量治疗的39例安全可评估患者中，无3级及以上治疗相关皮疹或腹泻，1、2级治疗相关皮疹和腹泻患者比例分别为72%和34%[60] - 150mg BID剂量治疗的11例安全可评估患者中，2例出现3级腹泻，1例出现3级皮疹，2例出现3、4级转氨酶升高[61] - 截至2021年12月13日数据截止，100mg BID剂量组36例患者中14例确认缓解，确认总缓解率（cORR）为39%；150mg BID剂量组11例患者中cORR为27%[63] - 100mg BID剂量组36例患者中35例（97%）最佳反应为疾病稳定或部分缓解[63] AML疾病情况与CLN - 049产品 - 2022年美国预计约有20000例新诊断AML患者，约11500例死于AML[75] - 年轻成年AML患者完全缓解率为60% - 85%，60岁以上患者完全缓解率为40% - 60%，约40%患者造血干细胞移植后复发[76] - 约80% AML患者白血病母细胞表面FLT3蛋白表达呈阳性[79,80] - 现有小分子FLT3激酶抑制剂仅能治疗约25%有FLT3突变的AML患者，CLN - 049有望治疗多达约80%的AML患者[74,80] - CLN - 049在体外可介导所有测试AML细胞系的靶依赖性细胞杀伤，EC50值在亚纳摩尔范围[82] - CLN - 049在人源化小鼠模型中可控制AML白血病负担并延长动物生存期[91] - 2021年12月公司启动CLN - 049在复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML）患者中的1期临床试验，主要评估静脉注射CLN - 049的药代动力学和安全性[97] CLN - 619产品情况 - 公司第三款临床阶段候选产品CLN - 619是靶向MICA/B的人源化IgG1单克隆抗体，用于治疗实体瘤，目前正在进行针对晚期实体瘤患者的临床试验[98][99] - 19项涉及超2500名患者的研究的荟萃分析显示，高sMICA水平与患者预后不良有高度统计学关联[108] - 健康个体sMICA水平通常低于100 pg/mL，多数癌症患者sMICA水平在100 - 1000 pg/mL，部分癌症患者sMICA水平可超1000 pg/mL[109] - 一项60名晚期肝细胞癌患者的研究显示，高血清MICA水平组（>1 ng/ml）患者生存率低于低血清MICA组（<1 ng/ml）[112] - CLN - 619可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，包括抑制MICA/B脱落、介导ADCC、增强NKG2D受体结合、防止可溶性MICA/B对NKG2D的诱饵作用[117] - 在肝癌PLC/PRF/5细胞系中，CLN - 619处理后，上清液中可溶性MICA减少，细胞表面MICA水平呈剂量依赖性增加，且比其他抗体候选物更能有效防止MICA脱落[120] - 在ADCC报告生物测定中，CLN - 619的亲本克隆以剂量和MICA/B结合依赖的方式诱导ADCC，Fc区突变或同型对照则无法触发ADCC[121] - 在PLC/PRF/5肝癌异种移植模型中，CLN - 619单药治疗使所有测试剂量下肿瘤消退，且血清中可溶性MICA水平显示MICA脱落几乎完全被抑制[125] - 在HCC1534肺癌异种移植模型中，CLN - 619单药治疗在所有测试剂量下抑制肿瘤生长，且血清中可溶性MICA水平显示MICA脱落几乎完全被抑制[126] 其他产品进展 - CLN - 617预计在2023年上半年末提交新药研究申请（IND）[132] - AMBER - m2在B16F10模型中，最高测试剂量1000 pmol相当于体重6.4 mpk，其中含0.7 mpk的IL - 2和2.3 mpk的IL - 12，而100 pmol的MSA - IL2和IL12 - MSA就导致致命体重下降[143] - AMBER - m2在B16F10肿瘤模型中，注射侧肿瘤15只小鼠中有2只肿瘤检测不到，未注射侧肿瘤15只小鼠中有5只完全缓解（CR）[142] - AMBER - m4在MC38模型中使小鼠生存时间显著增加，且10只曾接受治疗并完全缓解的小鼠中有9只拒绝新注射的肿瘤[147] - CLN - 978的CD19结合域与blinatumomab相比，结合亲和力增强100倍[157] - CLN - 978预计在2023年上半年末提交新药研究申请（IND）[156] - 在人CD3转基因小鼠模型中，0.1 mg/kg剂量水平下，CLN - 978治疗使40%的小鼠完全缓解，而blinatumomab仅为10%[159] 临床前肿瘤学项目 - 公司正在开发Jade、Opal和与Mt Sinai合作开发HPK1降解剂三个临床前肿瘤学项目[161] - Jade项目与Fred Hutchinson癌症研究中心合作，目标是开发针对新型衰老和癌症相关蛋白的TCR - T细胞疗法[162] - Opal项目探索将检查点抑制和免疫共刺激受体激活结合在单一蛋白中的构建体[163] 公司竞争情况 - 公司面临来自多方的竞争，包括传统制药公司、新兴生物技术公司等，且竞争对手在多方面资源和专业知识上更具优势[165] - 公司主要产品候选药物CLN - 049针对的FLT3在约80%的AML母细胞中表达，而其他竞争药物针对的抗原仅在AML母细胞的子集表达[169] - 公司主要产品候选药物CLN - 081面临来自Rybrevant、Exkivity等已获批药物以及DZD9008等临床阶段项目的竞争[168] - 公司主要产品候选药物CLN - 978面临来自Morphosys AG、Novartis等多家公司开发的靶向CD19或其他相关肿瘤抗原产品的竞争[172] - 公司主要产品候选药物CLN - 619面临来自Fate Therapeutics等多家公司开发的靶向MICA/B癌症疗法的竞争[170] 公司许可协议情况 - 2019年2月，公司部分持股子公司Cullinan Pearl与Taiho Pharma签订许可协议，支付250万美元初始许可费并发行186万股普通股，后续里程碑付款最高达1.545亿美元[175][177] - Cullinan Pearl需按国家和产品向Taiho Pharma支付全球（除日本）年度净销售额的中个位数到低两位数的特许权使用费[178] - 2020年12月，Cullinan Pearl与Zai Lab签订许可协议，Zai Lab支付2000万美元前期许可费，后续里程碑付款最高达2.11亿美元[180][186] - Zai Lab需按地区和产品向Cullinan Pearl支付高个位数到低两位数的特许权使用费，且特许权使用费减少不超过50%[187] - 公司需向Taiho支付从Zai Lab获得的2000万美元前期付款的中十几百分比，以及未来潜在里程碑收入的中十几百分比[180] - 2021年12月31日，Cullinan Florentine向许可方支付60万美元不可退还、不可抵减的前期选择权行使费，并分别向DKFZ和图宾根大学发行758,246股和348,682股普通股，二者共持有Cullinan Florentine 5.19%的完全摊薄流通股[192] - Cullinan Florentine需向许可方支付临床和监管里程碑付款，累计最高达2800万美元，目前尚未实现任何里程碑[193] - Cullinan Florentine需按国家和产品支付低至中个位数的净销售特许权使用费，年度全球特许权使用费不低于低至中个位数百分比[195] - 2021年12月31日，Cullinan Amber向麻省理工学院支付5万美元前期许可发行费，并报销10万美元专利相关费用，还向其发行200,066股普通股，占完全摊薄流通股的5%[198] - Cullinan Amber需向麻省理工学院支付临床和监管里程碑付款，每个不同许可产品最高达700万美元，第二和第三适应症最高达550万美元，商业里程碑最高达1250万美元，目前尚未实现任何里程碑[199] - 控制权变更时，Cullinan Amber需支付特定费用，临床和监管里程碑付款将增加低三位数百分比[200] - Cullinan Amber需按报告期支付中个位数的净销售特许权使用费，向麻省理工学院支付的特许权使用费减免不超过50%，还需按许可产品临床阶段分享分许可收入，比例不超过低至中两位数百分比[202] - 公司与Adimab合作，需支付一次性技术访问费、年度访问费和研究资金费，产品里程碑付款最高达1580万美元[207] - 公司需按产品支付低个位数的年度全球净销售特许权使用费，特许权使用义务在产品首次商业销售后低两位数年份或相关专利到期时终止[208] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包括10个专利家族，至少独家引进2项美国已授权专利、38项外国已授权专利和129项全球待决专利申请，最早已授权专利预计2034年到期，待决申请可能产生的专利预计2037 - 2041年到期[212] - CLN - 081产品候选相关专利组合有五个专利家族，首个家族专利预计2034年到期，三个家族分别预计2037、2038、2039年到期，第五个家族预计2041年到期[213] - CLN - 619产品候选相关专利组合有三个专利家族，两个预计2039年到期，一个预计2043年到期[214] - CLN - 049产品候选相关专利组合有一个专利家族，预计2039年到期[216] - CLN - 617产品候选和Cullinan Amber项目相关专利组合有两个家族，分别预计2039、2041年到期[217] 公司产品制造与监管情况 - 公司不拥有或运营GMP制造设施，依赖第三方进行产品候选的制造、包装、存储和分销[219] - 公司已从第三方合同制造商处获得CLN - 049和CLN - 619的药物物质，有足够数量启动计划的临床研究[222] - CLN - 049和CLN - 619产品候选从主细胞库制造，CLN - 049主细胞库存于一处并计划增加一处，CLN - 619主细胞库存于两处[224] - 公司产品候选受美国FDA等国内外监管机构广泛监管，产品开发和获批需大量时间和资金[225] - 公司产品候选在美国上市前需获FDA治疗适应症批准，药物需获批NDA，生物制品需获批BLA [227] - 公司产品候选处于早期阶段，尚未获FDA在美国的营销批准[226]