公司股票与市值情况 - 截至2022年6月30日，公司非关联方持有的有表决权和无表决权股票的总市值为3.756亿美元[56] - 截至2023年3月1日，公司普通股的流通股数量为39,327,298股[56] - 截至2023年3月1日，公司优先股的流通股数量为647,500股，每股优先股可按持有人选择转换为10股普通股，转换后持有人及其关联方受益所有权不得超过普通股总数的9.99%[67] 公司业务合作与资金交易 - 2022年6月，泰禾以2.75亿美元的预付款收购公司在Cullinan Pearl的股权，公司还有资格获得高达1.3亿美元的里程碑付款[57] - 公司与泰禾子公司就zipalertinib达成共同开发和商业化协议，双方平分开发成本，各获美国潜在销售税前利润的50%[76] - 2023年2月公司从Harbour BioMed US Inc.获得CLN - 418在美国的独家开发和商业化权利，支付2500万美元的前期许可费，另有最高1.48亿美元的开发和监管里程碑付款、最高4.15亿美元的销售里程碑付款以及潜在美国商业销售的高达高个位数百分比的分级特许权使用费[173] - 公司子公司Cullinan Amber与MIT的协议中，临床和监管里程碑付款每个不同许可产品最高达700万美元，第二和第三适应症每个产品最高达550万美元，商业里程碑付款最高达1250万美元；控制权变更时临床和监管里程碑付款将增加低三位数百分比；需支付净销售额中个位数百分比的特许权使用费，且不超过50%的减免；分许可收入分享比例不超过低到中两位数百分比[196] - 公司与Adimab的协议中，里程碑付款每个产品最高达1580万美元；需按产品支付年度全球净销售额低个位数百分比的特许权使用费，特许权义务在产品首次商业销售后低两位数年数或相关专利到期后终止[197] - 公司与Harbour的协议中，支付了2500万美元的前期许可费，Harbour可获得最高1.48亿美元的开发和监管里程碑付款、最高4.15亿美元的销售里程碑付款以及高达高十几百分比的特许权使用费[198] - 子公司Cullinan Florentine与DKFZ、图宾根大学等签订独家许可协议，里程碑付款最高达2800万美元，需支付低至中个位数的特许权使用费[222] 公司肿瘤学候选产品情况 - 公司有6个不同的肿瘤学候选产品，其中5个处于临床阶段，还有多个研究和发现项目[57] - 公司早期开发依赖zipalertinib、CLN049、CLN - 619和CLN - 418等主要候选产品，若无法推进临床开发、获批和商业化，业务将受重大损害[73] - 公司旗下Cullinan拥有zipalertinib美国共同开发和商业化权、CLN - 418美国权和CLN - 978全球权，Cullinan持有Cullinan Florentine 96%、Cullinan Mica 95%、Cullinan Amber 94%股权[91] 产品临床研究进展 - 2022年第四季度，公司与泰禾合作启动了zipalertinib针对EGFR外显子20非小细胞肺癌患者的关键2b期研究[57] - CLN - 049预计2023年年中获得初始临床数据[57] - CLN - 619预计2023年年中获得初始临床数据[57] - CLN - 418预计2024年获得初始临床数据[57] - 2023年1月，FDA批准了CLN - 978的新药研究申请[57] - 公司将推进CLN - 049、CLN - 619和CLN - 418进入后期临床开发，预计2023年年中更新CLN - 049和CLN - 619临床进展，2024年更新CLN - 418 [90] - 公司zipalertinib的1/2a期试验共招募73名患者，患者接受过大量前期治疗，66%患者接受过两种或以上前期治疗，36%患者接受过EGFR抑制剂治疗，55%患者接受过免疫治疗[94] - 2022年公司完成16名患者的zipalertinib单剂量150mg初步食物影响模块研究，结果显示与食物同服不影响药物暴露量[102] - CLN - 049用于治疗AML和MDS，正在成人复发或难治性AML和MDS患者中进行多剂量递增试验，有望治疗约80%表达FLT3的AML患者[104] - 公司正在对CLN - 619进行针对晚期实体瘤患者的全球1期临床试验，预计2023年年中公布初步临床数据[123] - 2022年11月，公司与合作伙伴启动了zipalertinib针对成人非小细胞肺癌（NSCLC）伴EGFRex20ins突变患者的关键2b期研究，设置了100mg空腹每日两次和150mg随餐每日两次两个剂量组[129] - 2021年12月启动CLN - 049在复发/难治性急性髓系白血病（r/r AML）患者的1期临床试验，2022年12月完成静脉给药单剂量递增部分并启动皮下给药多剂量递增部分，预计2023年年中公布初始临床数据[139] - 2022年第四季度提交CLN - 978的研究性新药申请（IND），2023年1月获FDA批准，计划2023年开展1期临床试验评估其用于复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B - NHL）患者[162] - CLN - 418一期临床研究1部分剂量递增将测试0.03至20毫克/千克共7个剂量水平，每三周给药一次；2部分剂量扩展将在三个肿瘤特异性扩展队列中各评估最多30名患者，预计2024年公布1部分初始数据[179] - 2023年2月提交CLN - 617的IND申请，预计2023年底启动1期研究[90] - 公司于2023年2月提交CLN - 617的新药研究申请（IND），并计划在获得IND批准后，于2023年底启动1期研究[218] 产品临床数据表现 - 2022年6月临床更新显示，在100mg每日两次剂量下，39例可评估患者中16例（41%）达到确认部分缓解，38例（97%）达到部分缓解或疾病稳定最佳反应[76] - 100mg每日两次剂量下，中位无进展生存期（PFS）为12个月[76] - 100mg每日两次剂量下，无3级或更高级别的治疗相关皮疹或腹泻不良事件[76] - 100mg每日两次剂量下，82%和36%的患者分别出现1级或2级治疗相关皮疹和腹泻，且1级与2级事件比例约为3:1[79] - 截至2022年5月9日数据截止，100mg每日两次剂量组确认总缓解率（ORR）为41%，高于150mg每日两次剂量组的36%[82] - 100mg每日两次剂量组中位PFS为12个月，高于150mg每日两次剂量组的8个月[82] - zipalertinib 1/2a期试验中，<65mg剂量组（N = 23）客观缓解率（ORR）为35%，100mg剂量组（N = 39）为41%，150mg剂量组（N = 11）为36%，总体为38% [99] - zipalertinib 1/2a期试验中，<65mg剂量组中位无进展生存期（PFS）为8个月，100mg剂量组为12个月，150mg剂量组为8个月，总体为10个月[99] - Zipalertinib在100mg每日两次剂量下展现出优越的安全性和有效性，总样本量N = 73，确认部分缓解（PR）率为38.4%，疾病稳定（SD）率为57.5%，疾病进展（PD）率为4.1%[125][127] - CLN - 049在体外能介导对所有测试的AML细胞系进行强大的靶标依赖性细胞杀伤，半数有效浓度（EC50值）在亚纳摩尔范围内，即使细胞每细胞表达少于100个FLT3受体拷贝也能有效杀伤[134] - CLN - 049在人源化小鼠模型中能控制AML白血病负担，并以剂量依赖的方式提高小鼠存活率[137] - CLN - 619在多种临床前体内肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性，并降低血清MICA/B水平[112] - B7H4在不同实体瘤中的阳性表达率：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC，N = 94）为50%，乳腺癌（N = 85）为38%，肺癌（N = 91）为34%，卵巢癌（N = 92）为54%[153] - CLN - 978在3微克/千克及以上剂量水平治疗时，无论给药途径，100%的受试小鼠出现完全缓解[160] - mCLN - 617瘤内注射两小时后血清药物水平平均低于静脉注射的5%，瘤内注射增强了其抗肿瘤活性[188] - mCLN - 617在MC38同基因肿瘤模型中使治疗动物的完全缓解率达100%，10只中有5只小鼠拒绝新注射的肿瘤[189] - CLN - 978在临床前研究中对低CD19表达细胞有抗肿瘤活性[182] 市场与疾病数据 - 2023年美国预计有238,340例新增肺癌病例和127,070例肺癌死亡病例，NSCLC约占肺癌的80% - 85%，EGFR突变在欧美NSCLC患者中占比15% - 25%，在亚洲患者中占比30% - 50% [92] - FLT3在约80%的AML细胞中表达，MICA/B和B7H4在多种肿瘤类型中表达[90] - 2023年美国预计有大约20380例新诊断的AML患者和约11310例AML死亡病例[131] - 60% - 85%的年轻成年AML患者可实现完全缓解，60岁以上患者完全缓解率为40% - 60%，约40%的患者在造血干细胞移植（HSCT）后复发，约10%的复发患者存活至少五年[131] - 约80%的AML患者白血病母细胞表面表达FLT3，一项研究中318例新诊断或复发AML患者中有78%的患者FLT3呈阳性[131] - 2021年5月，强生的Rybrevant（amivantimab）获FDA加速批准用于特定NSCLC患者；9月，武田制药的Exkivity（mobocertinib）获FDA加速批准用于特定NSCLC患者[192] 公司竞争情况 - 针对CLN - 049，安进等多家公司在开发治疗AML的双特异性药物，还有多种针对AML的小分子疗法获批或在开发中[192] - 针对CLN - 619，CanCure等公司在开发靶向MICA/B的癌症疗法，但均未进入临床开发[192] - 针对CLN - 418，暂无其他候选药物将4 - 1BB和B7H4结合在单一双特异性分子中，但有针对其中一种分子的候选药物[192] - 针对CLN - 978，阿斯利康等多家公司在开发靶向CD19或其他相关肿瘤抗原的产品候选药物[192] - 公司面临来自多方的激烈竞争，许多竞争对手在研发、制造等方面有更丰富的资源和专业知识[220] 公司专利情况 - 截至2023年2月16日，公司专利组合包括9个专利家族，至少31项全球待批专利申请，预计专利到期时间在2039 - 2043年[200] - 公司子公司Cullinan MICA拥有与CLN - 619产品候选相关的两个专利家族，相关专利申请若获批，预计分别在2039年和2043年到期[200] - 公司CLN - 049产品候选相关专利组合有一个专利家族，若获批预计2039年到期[200] - 公司CLN - 617产品候选和Cullinan Amber项目相关专利组合有两个专利家族，若获批预计分别在2039年和2041年到期[200] - 公司CLN - 978产品候选相关专利组合有三个专利家族，若获批预计分别在2039年和2040年到期[200] - 公司与西奈山伊坎医学院共同拥有的与降解HPK1化合物相关的专利家族，若获批预计2042年到期[200] - 美国常规申请获批的专利有效期为自最早有效非临时申请日起20年，某些情况下专利期限可延长[200] 公司研发与生产相关法规 - 临床阶段开发需将候选产品在合格研究人员监督下给健康志愿者或患者使用，临床试验方案及后续修订需提交FDA，且需经机构审查委员会（IRB）审查批准[205] - FDA可能在30天IND审查期或临床试验进行期间，基于患者安全和/或合规问题实施部分或全部临床搁置[205] - 评估治疗适应症以支持NDA和BLA的临床试验通常分三个阶段，可能重叠或组合，FDA一般要求两个充分且对照良好的3期临床试验以批准NDA或BLA[205] - 获批后可能需进行4期临床试验，FDA可能将其作为批准NDA或BLA的条件，未尽职进行可能导致产品批准被撤回[205] - 美国食品药品监督管理局（FDA）对新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的初始审查目标时间为提交日期起10个月，优先审查为6个月，但不一定能按时完成[207] - FDA在收到NDA或BLA后60天内决定是否受理申请，可能拒绝受理并要求补充信息[207] - 根据《儿科研究公平法案》（PREA），某些NDA、BLA及其补充申请需包含评估药物或生物制品在儿科亚人群安全性和有效性的数据[207] - 计划提交包含新活性成分等的药品或生物制品营销申请的赞助商，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[207] - 临床开发各阶段需向FDA提交进展报告和安全报告，严重和意外疑似不良事件等信息需在15天内报告，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7天内报告[233] - FDA审核申请后可能发出批准信或完整回复信，完整回复信指出申请存在的缺陷并可能建议采取的行动[235] - 即使产品获得FDA批准，FDA可能会限制产品的使用适应症、要求进行上市后研究等，某些产品变更需进一步测试和FDA审核批准[235] - 美国FDCA规定体外诊断需FDA上市前批准，PMA流程可能需数年或更久[238] - 美国Hatch - Waxman修正案允许专利期限最多延长5年，且剩余期限自产品批准日起总计不超14年[240] - FDCA为首个获批新化学实体NDA的申请人提供5年非专利营销排他期，4年后若含专利无效或不侵权证明可提交申请[241] - 2010年美国ACA法案使生物制品面临低成本生物类似药竞争，制造商需提供70%的品牌药销售点折扣[248] - 2011年美国《预算控制法案》规定自2013年4月起，每年财政年度对医保提供者的支付总额削减2%，该规定将持续至2030年[248] - 2012年美国《美国纳税人救济法案》进一步削减对部分医保提供者的支付，并将政府追回多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[248] - 2020年3月10日，特朗普政府向国会提交药品