财务状况 - 公司自2016年开展业务以来各期均出现重大净亏损，2021年和2022年净亏损分别为27,271美元和33,762美元[20] - 截至2022年12月31日，公司累计亏损达86,602美元[20] - 公司预计未来将继续产生重大亏损，且随着研发等工作推进亏损可能大幅增加[20] - 公司至今未产生任何收入，预计在成功完成临床开发、获得营销授权并成功商业化Alpha DaRT技术前不会产生显著产品收入[20][21] - 公司运营自成立以来消耗大量现金，未来可能需要大量额外资金完成临床试验和产品商业化[24] - 公司未来对额外资金的需求取决于研发范围、进度、获取营销授权成本等诸多因素[24][25] - 若无法在需要时筹集资金，公司可能被迫延迟、减少或终止Alpha DaRT技术等开发或商业化工作[24] - 公司现有现金及现金等价物预计可支撑运营费用和资本支出至2025年，但估算可能有误[26] Alpha DaRT技术研发与试验 - Alpha DaRT技术目前正针对多种癌症进行临床试验和临床前研究，包括皮肤癌、口腔癌等[21] - 公司正在进行Alpha DaRT技术与派姆单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌的试验，未来可能探索更多联合试验[32] - 首个人体研究中，28个局部晚期和复发性皮肤及头颈鳞状细胞癌肿瘤的Alpha DaRT治疗总缓解率达100%，完全缓解率超78%[167,175] - 2021年下半年美国多中心试点可行性试验中，10名恶性皮肤和浅表软组织肿瘤患者的Alpha DaRT治疗完全缓解率达100%[167,169,176] - 截至2023年2月28日，浅表病变临床试验中Alpha DaRT已用于超145个病变，总体缓解率97%，完全缓解率78%[169] - 截至2023年2月28日，九项临床试验中Alpha DaRT已治疗超150个肿瘤[173] - 公司确定Alpha DaRT技术三个治疗重点领域：局部不可切除肿瘤、高未满足需求肿瘤、转移性肿瘤[170,171,172] - 公司正在进行多中心关键试验ReSTART，预计2023年完成招募，2024年获得结果并可能提交FDA[180] - 2021年11月，公司在以色列的阿尔法达尔特与派姆单抗联合可行性研究中纳入第一名患者[182] - 截至2023年3月1日，公司在全球有10项临床试验正在进行[181] - 截至2023年3月1日，公司有10项临床研究在全球开展[192] - 首次人体试验中，Alpha DaRT在28个皮肤和头颈部肿瘤中完全缓解率超78%[193] - 31个肿瘤平均插入27.7个镭 - 224源，平均治疗时长16.3天，插入当天源平均放射性为55.4μCi[194] - 28个可评估靶病灶全部有治疗反应，22个（78.6%）完全缓解，6个（21.4%）部分缓解[194] - 所有患者一年局部无进展生存率（PFS）为44%，初始完全缓解患者一年局部PFS为60%[195] - 截至2023年2月28日，Alpha DaRT已用于超145个浅表病灶，总体缓解率97%，完全缓解率78%[196] - 美国试点临床研究中10名患者在2021年下半年接受治疗，约12和24周时所有10个病灶对治疗完全响应[197] - 设备相关严重不良事件发生率为0%（95%置信区间0 - 12.06%），无关严重不良事件发生率为7.14%（95%置信区间1.98 - 22.65%）[197] - ReSTART试验获FDA有条件IDE，可在美国最多20个临床点治疗多达86名复发性皮肤鳞状细胞癌患者[198] - 组合研究可招募多达48名患者，计划在首批18名患者治疗后进行中期分析[199] - 法国多中心研究目标人群包括最多49名新诊断患者和36名复发性或侵袭性病理患者[199] - 加拿大蒙特利尔多中心临床研究招募30名晚期胰腺癌患者，预计2023年上半年治疗首例患者[203] - 以色列临床研究招募多达10名前列腺癌患者，首例患者于2022年6月治疗并部分响应[206][207] - 公司预计2023年年中在以色列开展另一项评估Alpha DaRT治疗胰腺腺癌的试验[204] - 公司计划与加拿大麦吉尔大学健康中心合作，对约10名患者开展肝转移瘤内Alpha DaRT治疗的可行性和安全性临床研究[208] - 2023年3月，加拿大卫生部授权公司进行上述肝转移临床研究，待机构研究伦理委员会最终批准[209] - 公司计划与剑桥大学阿登布鲁克医院合作，评估Alpha DaRT技术治疗原发性和复发性外阴鳞状细胞癌的安全性和有效性，预计评估10名患者，目标在2023年上半年招募首位患者[209] - 公司正在计划多项其他临床研究，包括乳腺癌、多形性胶质母细胞瘤和肺癌等肿瘤类型[210] - 对Alpha DaRT进行的广泛临床前研究已在同行评审期刊上发表21篇文章[211] - 体外研究中，所有研究的细胞系对α粒子敏感，平均致死剂量在0.7 - 1.5 Gy[212] - 体内研究显示Alpha DaRT源能破坏肿瘤并实现高度局部控制[212] - 体内观察到Alpha DaRT源能杀死多种小鼠和人类肿瘤，所有肿瘤类型对Alpha DaRT均有响应，未观察到耐药性[214] 技术商业风险 - 公司Alpha DaRT技术的商业成功部分取决于公众对放射疗法的看法以及医疗界的市场接受程度[19] - Alpha DaRT技术若获批商业销售，其商业成功部分取决于公众对放射疗法的看法及市场接受程度[29] - 公司Alpha DaRT技术的市场机会可能小于预期，或仅限于不符合或先前治疗失败的患者[35] - 若公司在临床试验患者招募方面遇到困难，临床开发活动可能会延迟或受到不利影响[35] - 公司目前未开展商业营销活动和销售工作，缺乏产品营销经验，建立内部营销和销售能力需大量资本支出、管理资源和时间[36] - 公司资源有限，专注特定适应症的Alpha DaRT技术开发，可能错失其他更具商业潜力的机会[37] 监管风险 - 公司的Alpha DaRT技术和运营受美国和国外政府广泛监管，法规复杂且日趋严格，不遵守规定会损害业务[39] - 监管变化可能限制公司运营、增加成本或降低销售，不遵守规定会面临警告信、罚款等执法行动[40] - 公司可能无法及时获得Alpha DaRT技术或产品候选物的营销授权或认证，这将对业务产生重大不利影响[41] - FDA的510(k)清关流程通常需3 - 12个月，PMA审批流程一般需1 - 3年甚至更长时间，且成本高、不确定性大[41] - 公司未获得FDA在美国销售产品候选物的授权，预计为Alpha DaRT技术申请PMA批准或de novo分类，若FDA要求更严格审查，产品推出或修改可能延迟或受阻[43] - FDA、外国监管实体或认证机构可能因多种原因延迟、限制或拒绝设备的营销授权或认证[43] - 为在欧盟成员国销售产品，公司产品须符合欧盟医疗器械法规的一般安全和性能要求，才能加贴CE标志[44][45] - 欧盟新法规原定于2023年7月生效，现推迟至2024年7月[46] - 欧盟医疗器械法规认证的设备在英国市场可使用CE标志至证书到期或新法规生效后5年，以较早者为准；欧盟医疗器械指令认证的设备可使用至证书到期或新法规生效后3年，以较早者为准[46] - 临床测试设计和实施困难，可能耗时多年且费用高昂，结果不确定，早期研究结果不能预测未来临床试验结果[47] - 临床试验的启动和完成可能因多种原因被阻止、延迟或停止，如FDA拒绝IDE申请、监管机构不同意试验设计等[47][48] - 患者参与临床试验和完成随访受多种因素影响，患者招募延迟或退出可能导致试验延迟、成本增加或失败[49] - 即使Alpha DaRT技术在美国获得营销授权，在外国商业化产品仍需当地监管机构或公告机构的类似授权或认证[50] - 公司公布的临床试验中期、“顶线”和初步数据可能随更多患者数据的获得而改变，并需接受审计和验证[51] - 他人可能不接受或同意公司对数据的假设、估计、计算、结论或分析，这可能影响产品的审批和商业化潜力[51] - 即使获得营销授权或认证，公司仍需接受持续的监管审查，不遵守上市后监管要求可能面临执法行动和处罚[52] - 医疗器械制造商需向FDA提交定期报告，未提交或未及时提交可能导致FDA采取执法行动[52] - 监管变化可能导致公司运营受限、成本高于预期或销售低于预期，违规可能面临多种制裁[53][54][55] - 第三方制造商若不遵守法规，可能导致产品交付延迟及多种负面后果[55] - 若未获得和维持国际监管注册、授权或认证，公司无法在美外市场销售产品候选[61] - 遵守外国监管要求可能昂贵且耗时，可能无法及时获得必要授权[61] - 修改产品可能需申请额外营销授权或认证，可能无法维持已获授权[61] - 一国注册、授权或认证失败或延迟可能对其他国家监管流程产生负面影响[62] - 2022年2月23日，FDA发布修订质量体系法规的拟议规则，该提案未最终确定或实施[63] - 2019年9月，FDA发布修订后的最终指南，描述“基于安全和性能”的上市前审查途径[63] - 2021年5月26日，欧盟医疗器械法规生效，取代原指令，影响公司在欧盟和欧洲经济区的业务[63] - 2021年1月1日，欧盟 - 英国贸易与合作协议生效，涉及医疗器械相关合作与信息交流[63] - 2022年6月26日，MHRA发布脱欧后医疗器械监管框架咨询回应，新规实施时间从2023年7月推迟至2024年7月[63] - 过去几年，美国政府多次停摆，FDA等监管机构让关键员工休假并停止关键活动[64] - 新冠疫情期间，FDA多次推迟对国内外制造工厂的检查，且后续仍可能因疫情导致检查延迟[64] - 新冠疫情使欧盟公告机构的指定过程显著放缓，当前指定机构面临大量请求，审查时间延长[65] - 公司业务受美国联邦反回扣法、虚假索赔法等多项医疗法规约束，合规成本高[66][67] - 若公司运营违反相关法规，可能面临民事、刑事和行政处罚等严重后果[69] 医保政策影响 - 美国辐射肿瘤替代支付模型（RO Model）若实施，入选的核心基础统计区（CBSA）约包含30%符合条件的医保按服务收费（FFS）放疗疗程，不确定对公司业务的影响[71] - 《2011年预算控制法案》自2013年4月1日起削减医保向供应商的付款，将持续至2032年，2020年5月1日至2022年3月31日曾暂停[74] - 《2012年美国纳税人救济法案》进一步削减医保向包括医院在内的供应商的付款，并将政府追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[74] - 《2015年医保准入与儿童健康保险计划再授权法案》（MACRA）废除医保对医生年度付款调整公式，改为固定年度更新和基于绩效的激励付款系统，不确定对公司业务的影响[74] - 欧盟《2021/2282号健康技术评估条例》将于2025年1月起适用，旨在促进成员国在评估健康技术方面的合作[74] - 公司未与第三方付款人就Alpha DaRT治疗的编码、覆盖范围或报销进行讨论，若无法获得报销，可能影响未来收入[70] - 美国医保医生费用表的支付率会定期更新，不确定对公司产品需求的影响[70] - 《平价医疗法案》（ACA）建立患者为中心的结果研究机构、实施支付系统改革和扩大医疗补助计划资格标准，不确定对公司业务的影响[72] - 美国和其他国家的医疗政策变化可能限制公司产品的报销、降低需求或增加定价压力，影响公司业务和财务状况[70][72][74] 供应链与生产风险 - 公司目前任何时候的组件库存不超过三个月[78] - 公司依靠第三方进行临床前研究和临床试验，若第三方未履行合同义务或未按时完成任务，可能导致临床试验延长、延迟或终止，影响产品开发、上市和商业化，增加成本并延迟创收[79][80][81] - 公司研发活动涉及使用放射性物质，受美国、以色列等国内外法律法规监管，虽有保险但未来索赔可能超保额，且无污染清理和清除保险，目前合规成本不高但可能增加[82] - 公司制造和分销放射性设备需获得多项许可证和认证，若未能获得或出现延误，可能无法生产、销售Alpha DaRT技术，许可证失效会增加成本并影响运营和财务结果[83] - 公司Alpha DaRT技术依赖钍 - 228，已与德国Eckert & Ziegler AG签订多年供应合同，并从美国能源部橡树岭国家实验室采购，虽预计供应稳定但无法保证能找到其他可接受的供应商[83] - 公司依赖有限数量的第三方供应商，部分为独家供应商，若供应出现问题，更换供应商可能耗时、昂贵，影响运营和产品交付，甚至需重新获得监管批准[78] - 若公司或第三方违反GCP、cGMP等法规，临床数据可能被视为不可靠，需进行额外临床试验，延误产品上市或认证[80] - 公司使用第三方进行临床研究，第三方可能与竞争对手有业务关系，影响其为公司的工作表现，更换或增加第三方会产生成本和延误[81] 知识产权风险 - 截至2022年12月31日，公司专利组合包括88项已授权专利和122项待审专利申请（含2项已获允许的专利申请）[88] - 公司部分早期申请的专利预计在2024 - 2026年到期，具体受某些司法管辖区的专利期限延长和调整影响[88] - 若公司无法获得和维持Alpha DaRT技术及其他产品或产品候选项目的专利或其他知识产权保护，或保护范围不够广泛，可能影响产品商业化能力[88] - 公司依靠合同条款、专利保护、商业秘密和商标法等保护核心技术和商业产品，但这些法律措施保护有限[88] - 公司未来业务增长可能部分依赖获取或引进额外的专有权利，但可能无法以合理成本或条款获得相关第三方知识产权许可[89] - 医疗设备公司的专利地位涉及复杂法律和事实问题，公司专利申请能否获得授权、专利的范围、有效性和可执行性不确定[90] - 公司竞争对手可能以非侵权方式规避公司专利，公司拥有和未来引进的专利可能在国内外法院或专利局受到挑战[90] - 公司依赖商业秘密和保密协议保护专有技术，第三方披露或盗用商业秘密会损害公司竞争地位[91] - 公司难以确保识别和解读所有相关第三方专利，可能影响产品开发和上市[92][93] - 第三方可能发起知识产权侵权诉讼，败诉会对公司业务产生重大不利影响[94] - 部分竞争对手更有能力承担复杂专利诉讼成本，诉讼不确定性会影响公司融资和业务[95] - 产品获批后第三方可能提起专利侵权诉讼，若败诉公司可能需支付赔偿、获取许可或重新设计产品[96] - 即使获得第三方专利许可，也可能是非独家的，会使竞争对手获得相同技术[96] - 公司未来许可协议可能要求支付里程碑款项、特许权使用费等，若不履行义务，许可条款可能变更或被终止[98] - 公司参与知识产权诉讼可能产生高额成本和责任，影响产品商业化，胜诉赔偿可能无商业价值[99] - 美国专利商标局（USP