公司核心产品及业务线概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，核心产品itolizumab (EQ001)是临床阶段、一类首创单克隆抗体，可选择性靶向新型免疫检查点受体CD6[15] - 公司目前有针对急性移植物抗宿主病（aGVHD）、狼疮/狼疮性肾炎和不受控哮喘的itolizumab (EQ001)临床开发项目[17] 产品临床开发时间线 - 2017年5月，公司根据与Biocon SA的合作和许可协议获得itolizumab (EQ001)在美国和加拿大地区的权利；2019年12月，将权利扩展到澳大利亚和新西兰地区[24] - 2017年5月公司与Biocon达成合作和许可协议，获得伊托珠单抗在美国、加拿大、澳大利亚和新西兰的独家开发等权利，若未在特定时间内达成某些监管和开发里程碑，许可权利受限[140] - 2017年5月公司与Biocon签订临床供应协议，Biocon为公司提供伊托珠单抗临床药品，美国首次监管批准前三种孤儿药临床适应症免费，其他按成本价[145] - 2017年第四季度，伊托珠单抗（EQ001）在澳大利亚对37名健康受试者完成1期临床试验[89] - 2018年7月，公司针对aGVHD的研究新药申请（IND）获FDA受理；2018年12月，itolizumab (EQ001)获FDA治疗aGVHD的快速通道资格；2019年2月，获FDA预防和治疗aGVHD的孤儿药资格[18] - 2019年6月，公司启动针对不受控哮喘治疗的EQUIP 1b期临床试验，该试验在澳大利亚和新西兰招募患者[20] - 2019年6月公司启动伊托珠单抗（EQ001）治疗不受控制的中重度哮喘的EQUIP研究，2020年3月因疫情暂停，7月恢复，预计2021年下半年公布顶线数据[139] - 2019年7月，公司针对狼疮/狼疮性肾炎的IND获FDA受理；2019年9月，启动治疗狼疮性肾炎的EQUALISE 1b期概念验证多次递增剂量临床试验；2019年12月，itolizumab (EQ001)获FDA治疗狼疮性肾炎的快速通道资格[21] - 2019年9月公司启动伊托珠单抗（EQ001）皮下注射治疗SLE和狼疮性肾炎的1b期剂量递增研究（EQUALISE研究），2020年3月因疫情暂停，7月恢复[123] - 2019年第一季度启动的EQUATE研究预计招募约84名新诊断的aGVHD患者，以评估itolizumab（EQ001）的安全性、耐受性、药代动力学和临床活性[105] - 2020年9月，EQUALISE研究进行修订，在狼疮性肾炎患者中测试高达3.2 mg/kg的剂量，允许长达26周的治疗时间，并将设计改为开放标签研究[21] - 2020年11月，EQUATE研究正在进行的1b期临床试验前三个剂量组的总体缓解率为80%，8名有反应的患者中有7名实现完全缓解（CR），1名实现非常好的部分缓解（VGPR）[28] - 2020年11月，EQUATE研究正在进行的1b期临床试验报告了积极的中期结果，前三个剂量组的总体缓解率为80%，8名缓解患者中有7名在第29天达到完全缓解（CR），1名达到非常好的部分缓解（VGPR）[108] - 公司计划在2021年上半年报告EQUATE研究1b期的顶线数据，2021年第一季度报告EQUALISE研究中A型SLE队列的顶线数据，2021年下半年报告EQUALISE研究中B型狼疮性肾炎部分的中期数据和EQUIP研究的顶线数据[28][29][30] 产品临床数据表现 - 2020年11月，EQUATE研究正在进行的1b期临床试验前三个剂量组的总体缓解率为80%，8名有反应的患者中有7名实现完全缓解（CR），1名实现非常好的部分缓解（VGPR）[28] - 2020年11月，EQUATE研究正在进行的1b期临床试验报告了积极的中期结果，前三个剂量组的总体缓解率为80%，8名缓解患者中有7名在第29天达到完全缓解（CR），1名达到非常好的部分缓解（VGPR）[108] - CD6共刺激使IL - 2受体介导的Teff细胞增殖增加五倍[43][45] - 伊托珠单抗（EQ001）高剂量300μg和低剂量60μg治疗GVHD模型，至第35天无死亡，而媒介物治疗对照组死亡率为90%[56][57] - 伊托珠单抗（EQ001）治疗GVHD模型，第10天和第35天人类T细胞患病率为0.2%，而媒介物治疗组第10天为17.5%[57] - 伊托珠单抗（EQ001）治疗起始于疾病发作5天后，可使GVHD死亡率降低约50%[58] - 伊托珠单抗已在印度完成四项临床试验，剂量范围为0.2mg/kg至1.6mg/kg，用于治疗类风湿性关节炎、慢性斑块状银屑病和COVID - 19患者的细胞因子释放综合征[68] - 3期TREAT - PLAQ试验研究223名银屑病患者，第12周安慰剂组仅2.3%患者达到PASI 75，A组和B组分别为27.0%和36.4%[71][72] - 停止用药患者中53%维持PASI 75，75%达到PASI 50；继续用药患者中67%维持PASI 75，85%维持PASI 50[72] - 伊托珠单抗关键试验中3个月PASI 75评分为36%，与恩利（46 - 47%）相近，低于可善挺（66 - 82%）[75] - 3期试验中1 - 12周伊托珠单抗组任何不良事件发生率为40.0%，安慰剂组为46.5%；13 - 52周伊托珠单抗组为49.8%[79] - 1期试验阶段1中24名受试者接受伊托珠单抗（EQ001）皮下注射，血清浓度在第57天可测量，平均半衰期为532 - 616小时[90] - 阶段1中低滴度抗药物抗体发生率为2/24，11/24（46%）受试者淋巴细胞计数短暂下降[93] - 阶段2因不良事件提前终止，仅7名受试者入组，提供有限安全数据和不足药代动力学数据[94] 产品获批情况 - 伊托珠单抗2012年在印度获批用于治疗中重度斑块状银屑病，2020年7月获印度限制紧急使用批准用于治疗COVID - 19合并中重度ARDS患者的CRS[83] - 印度和古巴是目前伊托珠单抗获批或上市的仅有的司法管辖区[85] - itolizumab（EQ001）已获得FDA用于治疗aGVHD的快速通道指定，以及用于预防和治疗aGVHD的孤儿药指定[110] - 伊托珠单抗（EQ001）获FDA治疗狼疮性肾炎的快速通道指定[123] 疾病市场情况 - 2020年美国预计进行约10,000例异基因造血干细胞移植（allo - HSCT），自2007年以来，手术数量的年平均增长率约为4%[99] - 约30 - 70%的HSCT接受者会发生急性移植物抗宿主病（aGVHD），对一线皮质类固醇治疗有反应的患者5年生存率低至53%，类固醇难治性aGVHD患者的5年总生存率低至5%[99] - 2020年aGVHD的发病率约为5,800例患者，GVHD的总患病率约为16,000例患者，预计到2030年，aGVHD的年发病率可能高达7,000例患者，GVHD的总患病率可能高达20,000例患者[99] - 估计系统性红斑狼疮（SLE）在美国影响250,000至322,000人，多达30 - 60%的SLE患者会发生狼疮性肾炎，美国有超过100,000名狼疮性肾炎患者[111][112] - 多达50 - 75%的狼疮性肾炎患者对治疗有抵抗性，且缓解患者可能在5年内复发，多达40%的增殖性狼疮性肾炎患者会进展到终末期肾病（ESRD）[115] - 美国约2600万人受哮喘影响，其中5 - 10%（约130 - 260万人）患有严重疾病[128] - 严重哮喘患者中约50%（约60 - 130万人）用标准疗法无法控制病情[128] - 无法控制的严重哮喘患者中50 - 60%属于非嗜酸性Th2 - 低/非Th2亚型，40 - 50%属于嗜酸性（Th2 - 高）亚型[128] 疾病相关研究指标 - 尿ALCAM在区分活跃狼疮性肾炎与非活跃狼疮性肾炎中的AUC为0.91（95% CI：0.86 - 0.96），敏感性为0.91，特异性为0.82，PPV为0.88，NPV为0.86[121] - 研究表明活跃狼疮性肾炎患者尿ALCAM显著升高，且与疾病活动相关[118] - 临床前数据显示调节CD6 - ALCAM通路可广泛抑制Th2和Th17 Teff细胞活性和迁移，降低致病细胞因子水平[134] 公司合作与协议情况 - 公司与Biocon的合作包括itolizumab (EQ001)临床和商业药品的独家供应协议，Biocon目前在印度一家受FDA监管的工厂以商业规模生产itolizumab (EQ001)[25] - 公司向Biocon发行2316134股普通股，需支付最高3000万美元监管里程碑付款和最高5.65亿美元销售里程碑付款[143] - 公司需按中个位数至接近两位数百分比，支付美国和加拿大Biocon产品年度净销售分层特许权使用费，澳大利亚和新西兰也需支付[143] - 公司可提前120天书面通知单方面终止Biocon许可协议，任一方重大违约且90天未纠正，另一方可终止协议[144] 公司专利情况 - 截至2021年3月3日，公司伊托珠单抗专利组合包括美国、澳大利亚、加拿大和新西兰从Biocon独家许可的专利和专利申请，以及自有待决临时申请和国际及国家阶段专利申请[147] - 公司从Biocon获得的伊托珠单抗许可权利包括美国6项已授权专利、加拿大2项已授权专利，以及美国、澳大利亚、加拿大和新西兰的待决专利申请[147] - 公司5项美国已授权专利预计2028年到期，1项预计2034年到期，加拿大已授权专利预计2027 - 2030年到期[149] - 公司拥有一项伊托珠单抗治疗严重哮喘的专利申请家族，若获批专利预计2039年到期[150] - 公司与休斯顿大学系统共同拥有一项伊托珠单抗治疗狼疮性肾炎的待决PCT专利申请，若获批专利预计2040年到期[151] 市场竞争情况 - 公司面临来自大型制药和生物技术公司、学术机构等的竞争，伊托珠单抗面临多家公司同类治疗产品竞争[159][161] - 狼疮性肾炎有两种获批疗法，分别是葛兰素史克的Benlysta（2020年获批）和奥瑞尼亚制药公司的Lupkynis（2021年1月获批）[165] - 多家公司有针对狼疮性肾炎的开发项目，包括阿莱克森制药、阿佩利斯制药等[166] - 多种针对哮喘的生物疗法已获FDA批准，涉及阿斯利康、葛兰素史克等公司[167] - 再生元制药和赛诺菲 - 安万特美国有限责任公司的dupilimab获批用于12岁及以上中度至重度哮喘患者的附加维持治疗[168] 公司商业计划 - 公司打算建立商业基础设施支持itolizumab（EQ001）在美国的销售，考虑与制药公司合作增强商业能力[170] - 公司依靠第三方合同制造商百康生产itolizumab（EQ001），若获批将与百康签订独家供应协议[171] 行业法规情况 - 美国FDA监管生物制品，产品上市前需完成临床前测试、提交IND、开展临床试验等步骤[175] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题或疑问[176] - 生物制品BLA提交后，FDA标准审查目标是十个月，优先审查目标是六个月[186] - 生物制品营销申请可能符合FDA的加速审查和批准计划，如优先审查、快速通道指定等[190] - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或病症，或影响超200,000人但开发和供应药物成本无法从美国销售中收回的疾病或病症[197] - 获得孤儿药指定的产品首次获FDA针对指定疾病的批准后，可获7年孤儿药独占权[198] - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，其批准在参照产品首次获许可12年后才生效[208] - 联邦反回扣法规意图标准被修订为更严格标准，违反该法规的索赔构成联邦虚假索赔法案下的虚假或欺诈性索赔[213] - 产品符合加速批准条件时，FDA通常要求申办者进行上市后临床研究，还要求预先批准促销材料[194] - 优先审评、快速通道指定、突破性疗法指定和加速批准不改变批准标准，但可加快开发或批准流程[196] - 产品获批后，多数变更需FDA事先审查和批准，还有持续的用户费用要求[200] - 诊断测试通常需FDA营销许可或批准，预计伊托珠单抗（EQ001）的伴随诊断将采用PMA途径[204] - 公司临床研究、销售、营销和科研教育赠款计划可能需遵守社会保障法的反欺诈和滥用条款等法规[211] - 联邦虚假索赔法和民事罚款法禁止向联邦政府提交虚假或欺诈性索赔，可由私人代表政府通过民事qui tam诉讼强制执行[214]