公司发展历程与定位 - 公司成立于2010年，已从mRNA研究阶段公司转变为商业企业[23] - 2020年mRNA技术成为新型药物，公司不到一年设计出新冠疫苗并获紧急使用授权[24] 新冠疫苗业务数据 - 2021年公司向全球各国运送超8亿剂新冠疫苗，约25%运往中低收入国家[24] - 自疫情开始至2021年12月31日，公司交付8.24亿剂疫苗[35] - 从新冠疫情开始至2021年12月31日，公司在全球交付约8.24亿剂新冠疫苗，其中约8.07亿剂在2021年发货[84] - 2021年公司在全球运送80700万剂COVID - 19疫苗，2020年12月为1700万剂，2022年将大幅增加制造能力[199] - 2021年新冠疫苗商业销售额达177亿美元，交付约8.07亿剂，占公司全部商业收入[93] 新冠疫苗授权与批准情况 - 2022年1月，FDA批准公司新冠疫苗Spikevax在美国用于18岁及以上人群[24][35] - 公司新冠疫苗已在超70个国家获得使用授权或批准[35] - 公司新冠疫苗mRNA - 1273在18岁及以上人群中于70多个国家获批/授权使用（100 µg剂量）[88] - 青少年新冠疫苗mRNA - 1273在欧盟、英国、澳大利亚、加拿大、瑞士等国12 - 17岁人群中获授权（100 µg剂量），美国FDA授权待批[88] - 儿科新冠疫苗mRNA - 1273在6个月至11岁儿童中进行临床试验，在澳大利亚6 - 11岁人群中获授权（50 µg剂量），6 - 11岁队列已完全入组（N = 4000）[88] - 新冠疫苗加强针在18岁及以上人群中在美国、欧盟、瑞士等国获授权（50 µg剂量），免疫功能低下者授权100 µg加强针[88] 新冠疫苗效果数据 - mRNA - 1273的3期临床试验最终分析显示，第二剂疫苗接种6个月后有效性为93%，对重症新冠有效性超98%，对新冠导致死亡的有效性为100%[90] - 2021年12月宣布，mRNA - 1273的50 µg加强针在加强后29天，针对奥密克戎的中和几何平均滴度（GMT）比加强前高约37倍，100 µg剂量加强针高约83倍[91] - 多价候选疫苗（mRNA - 1273.211和mRNA - 1273.213）在50 µg和100 µg剂量下，奥密克戎特异性中和抗体水平均提升至相似高水平[91] 公司研发管线总体情况 - 公司目前有44个项目正在开发，管线涵盖五个治疗领域[35] - 公司治疗管道中有15个开发项目，分布在肿瘤学、心血管、罕见病和自身免疫性疾病四个治疗领域[39] - 自2014年末提名第一个项目以来，公司及其战略合作伙伴已推进了一个多元化的开发管线，目前包括44个开发项目、41个开发候选药物，其中25个已进入临床，1个开发候选药物有待开放的研究性新药申请（IND）[77] - 公司目前开发管线有44个项目，反映了mRNA技术可解决生物学问题的广度[79] - 公司有29个不同的预防性疫苗项目，其中17个已进入临床[83] - 公司拥有44个开发项目的广泛产品线[210] 公司产品战略 - 公司产品战略有四大支柱，包括推进新冠项目、推出针对潜伏病毒的一流疫苗、推出基于mRNA编码蛋白的疗法、通过战略投资扩展产品组合[36][39] 其他疫苗研发进展 - 流感疫苗mRNA - 1010准备于2022年开始3期试验，RSV疫苗mRNA - 1345已开始关键2/3期研究的3期部分[36] - CMV疫苗mRNA - 1647正在进行针对16 - 40岁女性原发性CMV感染的关键3期研究，预防性EBV疫苗mRNA - 1189正在进行1期研究[39] - 公司有两个合作的HIV项目，一个正在进行1期研究（mRNA - 1644），另一个准备进入临床（mRNA - 1547）[39] - 2022年2月，公司宣布针对单纯疱疹病毒（HSV）和水痘带状疱疹病毒（VZV）的两个新开发候选药物，均处于临床前开发阶段[39] - mRNA - 1010在2021年12月公布一期试验积极数据，在所有测试剂量下成功提高血凝抑制（HAI）测定几何平均滴度，计划2022年开始三期疗效研究[97] - mRNA - 1345一期试验中，老年人单剂接种50µg、100µg或200µg后，针对RSV - A中和抗体滴度提高约14倍，针对RSV - B提高约10倍[102] - mRNA - 1345全球关键2/3期试验的3期部分约3.4万名参与者，测试50µg剂量，目前正在招募[103] - mRNA - 1653首次人体剂量范围研究中，单剂接种后hMPV和PIV3血清中和滴度提高，1个月时hMPV几何平均比约为6，PIV3约为3 [108] - 美国每年约2.5万新生儿感染先天性CMV，mRNA - 1647三期试验选择100µg剂量，计划招募6900名育龄妇女[111][116] - mRNA - 1189一期研究预计招募约270名18 - 30岁健康成年人[119] - Zika疫苗mRNA - 1893在2020年一期临床试验中，黄病毒血清阴性组10µg剂量二次接种后血清转化率达94.4%，30µg剂量达100%；黄病毒血清阳性组10µg剂量二次接种后PRNT滴度4倍提升的参与者比例达50%，30µg剂量达75%，目前正在美国和波多黎各招募约800名参与者进行二期临床试验[132] - HSV疫苗mRNA - 1608处于临床前研究阶段[122] - VZV疫苗mRNA - 1468处于临床前研究阶段[125] - HIV疫苗mRNA - 1644处于一期临床试验阶段，mRNA - 1574处于临床前研究阶段[129] 肿瘤治疗研发进展 - 个性化癌症疫苗mRNA - 4157编码多达34种新抗原，正在进行1期和2期试验[149][150] - 2期随机、安慰剂对照研究针对高危切除黑色素瘤，已在2021年9月完成150人入组，主要终点是12个月无复发生存率[152] - KRAS疫苗mRNA - 5671的1期研究由默克主导进行中，公司保留所有权利并评估下一步计划，四种最常见KRAS突变占比80% - 90%[153][155][156] - 检查点癌症疫苗mRNA - 4359处于临床前研究，初始适应症为晚期或转移性皮肤黑色素瘤和非小细胞肺癌，黑色素瘤占美国新癌症诊断约5%、癌症相关死亡约1.5%，美国每年约11.5万人被诊断为转移性非小细胞肺癌[157][159][160][161] - OX40L/IL - 23/IL - 36γ（三联体）mRNA - 2752正在进行1期剂量递增研究，推荐扩展剂量为最多4mg mRNA - 2752 + 度伐利尤单抗[165][166] - IL - 12（MEDI1191）与阿斯利康合作开发，1期临床试验正在进行，2021年数据显示有抗肿瘤活性和药效学作用[168][170] - 公司肿瘤治疗各项目处于不同研发阶段，包括临床前、1期、2期等，部分项目有积极数据和下一步计划[151][152][153][156][161][165][170][175][176] 再生治疗研发进展 - 再生治疗方式的VEGF - A（AZD8601）与阿斯利康合作，用于治疗缺血性心力衰竭[172] - VEGF - A的1a/b期研究中，33名参与者中有32人出现轻度注射部位反应，无死亡、严重不良事件或导致停药的不良事件[175] - VEGF - A的2a期研究中，3mg剂量达到安全和耐受性的主要终点，11名患者中7人接受治疗，4人接受安慰剂注射，治疗组7人6个月随访时NT - proBNP水平低于心力衰竭限值，而安慰剂组4人中只有1人[176] 系统性细胞内疗法研发进展 - 系统性细胞内疗法有五个开发项目，两个已进入临床阶段[177] 罕见病治疗研发进展 - 美国丙酸血症（PA）患者约325 - 2000人，新生儿死亡率为13 - 53%，mRNA - 3927正在进行1/2期研究[178][180] - 美国甲基丙二酸血症（MMA）MUT缺陷患者约500 - 2000人，完全MUT缺陷患者死亡率50%，部分MUT缺陷患者死亡率40%，mRNA - 3705正在进行1/2期研究[181][182] - 美国和欧盟糖原贮积病1a型（GSD1a）患者分别约2500人和超4000人，70% - 80%患者在30岁前出现肝细胞腺瘤，mRNA - 3745将开展1期研究[184][186] - 美国苯丙酮尿症（PKU）患者约21000 - 32000人，20 - 56%患者对沙丙蝶呤二盐酸盐有反应，mRNA - 3283处于临床前研究[187][189] - 全球克里格勒 - 纳贾尔综合征1型（CN - 1）已知病例约70 - 100例，公司已将mRNA - 3351授权给ILCM进行临床开发[190][192] - 全球囊性纤维化（CF）患者约75000人，10%患者无法用获批的CFTR调节剂治疗，公司与Vertex合作的VXc - 522正在进行临床前研究，Vertex预计2022年提交IND申请[194][196] mRNA技术相关 - 每个细胞每天有数十万mRNA制造数亿蛋白质，典型mRNA编码区含600 - 1800个核苷酸[32] - 公司认为mRNA作为新型药物具有广泛适用性、模拟人体生物学等内在优势[33] - 公司已形成关于mRNA作为新型药物价值驱动因素的四个核心信念[35] - 公司开发了LNP技术以实现将大量mRNA递送至靶组织，LNP通常由氨基脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质四种成分组成[51][52] - 公司投资制造工艺科学，以赋予mRNA和LNP更强大的特性，并实现从微克到千克规模的mRNA药物制造[56] - 公司使用无细胞的体外转录方法制造mRNA，并采用专有纯化技术确保mRNA无杂质[57] 公司制造能力与设施 - 2016年公司决定在马萨诸塞州诺伍德建立临床生产基地，该基地不仅为临床前实验和临床试验生产mRNA药物，还为商业用途生产了数百万剂新冠疫苗[59] - 公司在马萨诸塞州诺伍德建立了专门的内部制造工厂Moderna技术中心（MTC），并已扩展为多建筑园区[200] - 制造能力支持产品从研发到商业化的各个阶段，包括为平台研究、毒理学研究、临床试验和商业生产提供mRNA药物物质和产品[198] - 公司预计投资至多5亿美元在非洲建设mRNA设施，建成后每年可生产至多5亿剂50µg剂量的疫苗[203] - 公司专有平台每月最多可生产1000批mRNA序列和配方，从序列到最终产品的周转时间为几周，典型生产规模为1 - 1000mg[208] - 公司已生产超160个患者批次的个性化癌症疫苗，且质量稳定[209] - 2021年4月公司宣布增加制造投资，目标是提高2022年新冠疫苗全球产能[201] - 2021年5月公司宣布计划扩建MTC，预计将使MTC面积增加一倍以上[201] - 2022年2月公司与ROVI达成十年合作协议，以增加其在西班牙工厂的制造能力[201] - 2022年2月公司与赛默飞世尔达成十五年合作协议，以实现新冠疫苗和其他mRNA药物的大规模制造[201] - 2021年公司与加拿大和澳大利亚政府达成原则协议，将在当地建立mRNA制造设施[202] - 公司通过高通量自动化和定制设备，能在短时间内生产和交付高质量mRNA和配方构建体[208] 疾病相关背景数据 - 美国每年约200万5岁以下儿童因RSV感染就医，超8.6万住院，65岁以上成人约1.77万住院、1.4万死亡[100] - hMPV在4% - 15%急性呼吸道感染患者中被检测到，PIV感染占5岁以下儿童急性呼吸道感染的7% [106] - 美国约90%的人成年前感染EBV，每年约100 - 200万传染性单核细胞增多症病例中超90%由EBV引起[117] - 美国约1860万18至49岁成年人感染HSV - 2，全球该年龄段约5%人群HSV - 2血清呈阳性[120] - 带状疱疹并发症中，10 - 13%的病例会出现带状疱疹后神经痛，1 - 4%的患者因并发症住院，发病率从1945 - 1949年的0.76/1000人年增至2016年的7.2/1000人年[124] - 全球约3800万人感染HIV，美国有120万，每年新增约150万例感染，约68万人死于HIV/AIDS相关并发症，2000 - 2015年全球在HIV防治上花费5626亿美元[127] - Nipah病毒感染的病死率估计为40 - 75%[133] - 发达国家中，2%的成年人口受心力衰竭影响，急性心力衰竭是65岁以上患者非计划住院的最常见原因[144] 公司临床研究成果 - 公司在临床中证明能够产生与剂量相关的蛋白质（抗体）水平，并能安全重复给药，如基孔肯雅热抗体项目（mRNA - 1944）的1期研究[61] - 在丙酸血症（PA）小鼠模型中，每月静脉注射编码PCCA和PCCB的mRNA（mRNA - 3927），与对照（荧光素酶）mRNA相比，在6个月的研究期间显著且持续降低了2 - 甲基柠檬酸（2MC）水平，剂量为1mg/kg，每组6只[62] - 在非人灵长类动物中，每周静脉注射0.2mg/kg编码人促红细胞生成素（hEPO）的mRNA，重复给药时免疫激活降低[63] - 公司一种专有的脂质纳米颗粒（LNP）在非人灵长类动物中表现出对肝细胞的靶向药理活性，静脉输注2mg/kg后6小时可检测到报告蛋白表达，0.1mg/kg静脉给药后，该LNP使分泌型报告蛋白的表达时间延长[64] 公司治疗模式 - 公司已创建七种治疗模式，包括预防性疫苗、全身性分泌和细胞表面疗法等[49] - 2020年公司将预防性疫苗和全身性分泌及细胞表面治疗剂模式指定为“核心模式”[71] - 公司目前有7种模式，包括预防性疫苗、癌症疫苗、肿瘤内免疫肿瘤学、局部再生治疗、全身性分泌及细胞表面治疗、全身性细胞内