公司合作与交易 - 2018年1月公司与武田签订普通股购买协议，武田以1.1亿美元购买4214559股公司普通股，2月完成交易，武田同意一定时间内不收购超过公司10%的资本股[138] - 2018年11月赛诺菲合作协议生效时支付公司1.25亿美元预付款，2019年8月支付1000万美元，2021年7月支付1500万美元[144] - 根据赛诺菲合作协议，赛诺菲需在达成特定里程碑时支付最高约11亿美元，包括中枢神经系统产品临床里程碑2.15亿美元、监管里程碑3.85亿美元，外周产品临床里程碑1.2亿美元、监管里程碑1.75亿美元、商业里程碑2亿美元[144] - 公司和赛诺菲联合开发中枢神经系统产品，赛诺菲负责3期及后续阶段开发费用的70%，公司负责30%[148] - 公司可选择退出赛诺菲合作协议中美国和中国中枢神经系统产品的成本利润分享条款，退出后可获得低两位数至中十几的百分比版税，满足一定条件可提高至中十几至低二十的百分比[149] - 赛诺菲负责外周产品的开发和商业化，公司可获得低至中十几的百分比版税[150] - 赛诺菲为中枢神经系统产品和外周产品的临床试验和商业生产提供所有物资，公司保留某些独立临床活动的制造权[151] - 赛诺菲按国家为单位向公司支付版税，直至相关产品专利到期、监管独占期结束或首次商业销售后约定时间[153] - 2020年8月公司与渤健签订临时合作和许可协议，10月签订最终LRRK2合作和许可协议以及优先谈判、期权和许可协议[159] - 公司授予渤健共同开发和商业化小分子LRRK2抑制剂项目的许可、利用公司TV技术平台的淀粉样蛋白β项目及另一个未命名项目的期权，以及两个未命名项目的优先谈判权[159] - 2020年10月，百健（Biogen）就LRRK2协议向公司支付4亿美元预付款，后续里程碑付款最高可达11.25亿美元，包括3.75亿美元开发里程碑、3.75亿美元首次商业销售里程碑和3.75亿美元净销售里程碑[160] - 公司与百健在美国对LRRK2产品平分盈亏，在中国百健分享60%盈亏，公司分享40%盈亏，公司在美中以外地区的LRRK2产品净销售可获15%-20%左右的特许权使用费[160] - 公司与百健共同开发LRRK2产品，百健承担60%开发成本，公司承担40%，公司可选择退出成本分摊安排[162] - 2020年10月，百健就ROFN和期权协议向公司支付1.6亿美元预付款，若行使期权，需支付最高2.7亿美元期权行使和开发里程碑付款以及最高6.15亿美元商业里程碑付款，并根据情况支付5%-15%左右特许权使用费[175] - 2020年8月，公司与BIMA签订普通股购买协议，出售13310243股普通股，总价4.65亿美元，交易于9月完成[183] - 根据股份出售交易达成的协议，百健同意18个月内不收购超过公司10%的资本股票，并按比例投票[184] - 2016年8月，公司与F-star签订许可和合作协议，并支付50万美元购买收购F-star Gamma全部股份的期权[186] - 2018年5月，公司行使期权收购F-star Gamma全部股份，使其成为全资子公司，初始付款1800万美元减去约20万美元净负债[187][188] - 公司收购F-star Gamma后，需根据特定里程碑向F-star Ltd和前股东支付最高4.47亿美元的或有付款[188] - 2019年6月，公司因ETV:IDS项目达到特定临床前里程碑向F-star Ltd支付150万美元[188] - 公司与F-star的合作协议中，前期支付550万美元选定首个Fcab靶点，2018年5月支付600万美元选定另外两个靶点[189] - 公司与Genentech的独家许可协议，需支付850万美元的前期费用和150万美元的技术转让费，最高可达3.15亿美元的里程碑付款，包括3750万美元的临床里程碑付款、1.025亿美元的监管里程碑付款和1.75亿美元的商业里程碑付款，特许权使用费为低至高个位数百分比，Biogen自2020年10月后承担50%的付款义务[192] 公司生产与场地 - 公司目前依赖第三方合同开发和制造组织（CDMOs）供应临床前和临床材料，2017年9月与Lonza签订开发和制造服务协议[196] - 2021年8月公司租赁犹他州盐湖城的临床制造场地，以扩大生物疗法的临床制造能力[197] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司拥有和许可的专利组合包括超过1200项专利和专利申请，其中包括30多项许可的美国授权专利和19项自有美国授权专利[211] - 公司拥有8个与血脑屏障（BBB）平台技术相关的专利家族，部分预计2038年到期，从F-star许可的最早专利预计2026年到期[213] - 公司拥有1个与ETV:IDS酶平台相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2038年到期[214] - 公司拥有4个与PTV:PGRN项目相关的专利家族，部分预计2039年和2040年到期[215] - 公司拥有5个与ATV:TREM2项目相关的专利家族，其中一项美国授权专利预计2041年到期[216] - 公司的LRRK2项目从Genentech许可的多个专利家族预计2031年到期，自有部分专利家族预计2038年或更晚到期[220] - RIPK1抑制剂项目拥有5个专利家族，其中一个含1项已授权美国专利的家族预计2038年到期，另一个含2项已授权美国专利的家族预计2037年到期[221] - eIF2B激活剂项目拥有7个专利家族，其中2个针对DNL343的家族预计2038年或更晚到期，其余针对其他eIF2B化合物的家族在2038 - 2040年到期[222] - 多数国家专利期限是从提交非临时专利申请最早日期起20年，美国FDA批准药物的专利可申请最长5年的专利期限延长，且延长期限不能使专利剩余期限超过产品批准日期起14年[225] - 公司不能保证拥有和授权的待决专利申请会获得专利授权，也无法预测专利权利要求范围，可能无法获得或维持足够专利保护[223] 美国药品监管与审批流程 - 美国新药或生物制品上市前需获FDA批准，过程包括完成临床前研究、提交IND、获IRB批准、开展人体临床试验、提交NDA或BLA、通过FDA审评等[229] - 临床前研究结果等需作为IND一部分提交给FDA，IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验[234] - 美国临床试验通常分三个阶段，Phase 1评估药物代谢、药理作用和初始耐受性与安全性，Phase 2确定所需剂量并收集安全性等信息，Phase 3提供产品有效性和安全性数据[238][239][240] - 产品获批后可能需开展Phase 4临床试验，某些情况下FDA会将其作为批准NDA或BLA的条件[241] - 临床试验进展报告至少每年提交给FDA，严重和意外疑似不良事件等需提交快速书面IND安全报告[242] - 因COVID - 19疫情，公司可能需制定和实施额外临床试验政策和程序，根据相关指导和监管要求调整试验或业务运营[243] - 2022财年，需临床数据的NDA或BLA申请用户费为3117218美元，每个上市人用药品或生物制品的年度计划费用为369413美元[247] - FDA需在收到NDA或BLA申请60天内决定是否受理，受理后对新分子实体NDA或原始BLA的首次审查，标准审查为10个月，优先审查为6个月[249] - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者，或超20万但开发成本无法通过销售收回的药物[251] - 获孤儿药指定的产品首次获FDA批准，可获7年市场独占权[254] - 优先审查可将初始或补充营销申请的审查时间缩短4个月[258] - 生物仿制药申请需证明与参考产品高度相似，包括分析研究、动物研究和临床试验等[262] - 生物仿制药若要获得“可互换性”指定，需证明与参考产品生物类似、临床结果相同且交替使用风险不增加[264] - 临床1、2、3期试验可能无法在指定时间成功完成，FDA或主办方可能随时暂停或终止试验[245] - 完成临床试验后，需将结果等数据提交FDA申请NDA或BLA，获批后才可在美国上市[246] - 快速通道、突破性疗法、优先审查和加速批准不改变批准标准，但可加快开发或批准进程[260] - 生物类似药最终FDA商业分销批准时间受多种因素影响，参考产品首次许可日起12年内FDA不能批准生物类似药申请，申请方4年内不能提交申请，罕见病参考产品有7年排他期，儿科扩展可延长6个月[269] - 首个与品牌产品可互换的生物制品有排他期，最早到首次商业营销1年后、专利侵权诉讼解决18个月后、首个可互换产品获批42个月后（若诉讼仍在进行）、首个可互换产品获批18个月后（若未被起诉）[270] - 新产品获批后，制造商和产品受FDA持续监管，包括监测、记录、报告不良事件、遵守促销广告要求等，药品修改可能需提交新NDA/BLA或补充申请[272] - 违反监管要求，FDA可能撤回批准，后果包括产品限制、罚款、拒绝批准申请、吊销许可证等[274] - 美国产品获批后的制造、销售等活动受多个监管机构监管，包括CMS、HHS、DOJ等[276] - 违反联邦反回扣法可处最高5年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和排除参与联邦医疗保健计划，ACA规定违反该法的索赔可能构成虚假索赔[278] - 美国专利可根据Hatch - Waxman法案最多延长5年，但剩余专利期限从产品批准日起总计不超过14年[284] - FDCA规定首个获批新化学实体NDA的申请人有5年非专利营销排他期，含新临床研究的NDA等有3年排他期[285] - 参考生物制品自首次许可起有12年数据排他期，4年后FDA才接受生物类似药或可互换产品申请[286] 欧盟与英国药品监管 - 欧盟药品需获得营销授权才能商业化，有社区MA和国家MA两种类型[291] - 自2021年1月起，MHRA将承担英国医疗产品的额外监管责任，新MHRA指南提案生效或增加公司在英获得监管批准的资源和时间，延迟临床开发和商业化[295] 药品政策与成本控制 - ACA将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助回扣从平均制造商价格（AMP）的15.1%提高到23.1%，并新增“产品线扩展”回扣计算方式[298] - 美国政府、州立法机构和外国政府实施成本控制计划，如ACA规定可能降低药品产品盈利能力[297] - 药品产品获联邦医疗补助或医疗保险B部分计划报销或直接销售给美国政府机构，制造商需向340B药品定价计划合格实体提供折扣[301] - 2024年1月1日起，美国医疗补助药品回扣计划制造商支付给州医疗补助计划的法定回扣上限将取消[303] - 美国各州立法机构通过控制药品和生物制品定价的法规，增加公司合规负担和责任[305] 公司人员情况 - 截至2021年12月31日，公司约有380名员工，大部分员工在南旧金山总部工作[309] - 截至2021年12月31日，公司约50%的员工和49%的经理为女性，少数民族或种族约占员工总数的56%和经理人数的43%[314] 公司安全情况 - 公司自2015年运营以来，报告的监管安全事故为零[312] 公司财务与投资情况 - 公司在2021年12月31日拥有现金、现金等价物和有价证券13亿美元，主要由货币市场基金和有价证券组成[814] - 投资活动主要目标是保存资本以支持运营并在不承担重大风险下最大化投资收益[816] - 投资组合包含多种高信用质量和短期期限证券，受利率风险影响，假设利率相对变动10%对合并财务报表无重大影响[816] - 多数交易以美元进行，部分交易以欧元和英镑等外币计价，面临外汇风险[817] - 通过签订远期外汇合约减轻外币计价运营费用现金流受汇率变动的影响[818] - 不使用衍生金融工具进行投机交易，也不完全对冲外汇汇率变动影响[819] - 远期外汇合约交易对手为信誉良好的跨国商业银行，可降低交易对手违约风险[819] - 定期审查套期保值计划并可能进行调整[819] - 截至2021年12月31日，未平仓远期外汇合约名义金额为220万美元[820] - 假设2021年12月31日外币相对美元升值10%，合约剩余期限内价值将增加约20万美元，若实现将对收益产生积极影响[820]