产品研发进展 - 公司最先进的候选产品EB613的2期研究有161名患者参与，达到主要和次要终点，预计2024年启动3期注册研究[17][25] - 公司的PTH片剂在1期研究中已安全用于102名健康受试者，在2期研究中用于153名骨质疏松和甲状旁腺功能减退症患者[19] - 2023年9月公司与OPKO达成合作协议，预计2024年获得口服GLP - 2片剂和口服OXM片剂项目的体内PK/PD数据[22][24] - 2015年公司在19名甲状旁腺功能减退症患者中完成的2a期试验显示出临床益处，包括钙补充剂显著减少等[26] - 口服PTH(1 - 34)制剂在3项1期研究中共给药102名健康受试者，2023年完成的前两个队列中30名健康受试者接受不同剂量和方案口服PTH，无药物相关严重不良事件[38] - EB613的2期临床试验在161名绝经后骨质疏松或低骨密度女性中进行，评估0.5mg - 2.5mg每日片剂对骨密度等的影响[40] - 2015年EB612的2a期临床试验成功完成，19名入组患者中17名完成试验，最大日剂量9mg，无药物相关严重不良事件[63] - 2018年11月完成2期PK/PD试验第一部分，血清钙平均增加约0.3mg/dL，血清磷平均降低0.5mg/dL，血清活性维生素D平均增加约90%，24小时尿钙平均降低约30%[64] - 公司基于N - Tab™技术开发了EB612改进配方，并于2023年5月启动PK研究[66] 产品特性与市场潜力 - EB613与Forteo®氨基酸序列相同，Forteo®专利到期前年销售额峰值达17亿美元[32] - 美国约1000万人有骨质疏松症，4400万人骨量低，预计到2025年骨折数将升至300万，年成本达253亿美元[34] - 全球约2亿女性受骨质疏松症影响，每年骨折超890万例，预计到2050年欧洲每年骨质疏松性骨折成本将超760亿欧元[34] - 目前接受治疗的骨质疏松症患者中，同意接受注射用骨合成代谢治疗的不到10%[36] - EB613有望成为首个针对绝经后高风险骨质疏松且无既往骨折女性的每日一次骨合成代谢迷你片剂治疗药物[37] - 据估计，美国、欧盟和日本约200,000人受甲状旁腺功能减退症影响，其中约43%为轻度，39%为中度，18%为重度[58] - EB612是首个甲状旁腺功能减退症的口服PTH(1 - 34)激素替代治疗片剂，获FDA和EMA孤儿药认定[62] 产品临床数据 - 2.5mg EB613剂量组在第1、2、3个月P1NP显著增加，3个月后骨钙素显著增加，第6个月血清CTX显著降低[42] - 2.5mg EB613每日片剂滴定组6个月时全髋和股骨颈骨密度分别增加2.07%和2.92%，高于Forteo的0.1%和0.3%[45] 产品监管相关 - 2022年10月FDA同意单3期安慰剂对照、以骨密度为终点的研究可支持EB613口服PTH片剂的新药申请，400名暴露于EB613的患者足以支持评估[51] - 2023年11月SABRE项目团队向FDA提交使用骨密度变化作为抗骨质疏松新药试验骨折替代终点的完整资格计划[55] - IND申请提交后，若FDA无异议，30天后自动生效[89] - 临床研究通常分三个阶段，可能重叠或合并，每年需向FDA提交进展报告[94] - 新药或生物制品在美国上市前需完成多项步骤，包括临床前测试、提交IND申请等[88] - FDA收到NDA或BLA申请后60天内进行初步审查，决定是否受理[102] - 标准申请FDA需在受理后十个月内完成初步审查并回复，优先审查为六个月[102] - 若在PDUFA目标日期前三个月内提供额外信息或澄清，审查过程和目标日期可延长三个月[102] - FDA对Class 1重新提交申请有2个月审核时间，对Class 2重新提交申请有6个月审核时间[104] - 2022年1月31日，《临床试验条例（欧盟）第536/2014号》取代《2001/20/EC号临床试验指令》，旧指令在条例实施3年内仍适用于特定申请[122] - 欧盟药品批准流程包括临床前测试、提交临床试验申请、开展临床试验、提交上市许可申请等步骤[119] - 欧盟上市授权有集中程序、相互承认程序、分散程序和国家程序四种[125] - 集中程序某些产品为强制，如生物技术产品等，其他产品符合条件可选择[127][128] - 产品获批后，公司需遵守FDA批准后监管要求，包括报告不良反应等[108] - 产品可能需官方批次放行，制造商要对每批产品测试并提交样品和报告给FDA[109] - 若产品未达监管要求，FDA可能撤回批准，公司面临多种后果，如产品召回、罚款等[110] - 集中程序中CHMP有210个工作日对药品营销授权发表意见，加速评估程序可减至150天，欧盟委员会决策需超60天[129][130] - 有条件营销授权有效期为1年，可每年续期，常规营销授权原则上为5年，续期后无期限或再续5年[132][133] - 孤儿药指定可获10年市场独占期，符合特定条件可减至6年或延至12年[134][135] - 新化学实体获批后有8年数据独占期和2年市场独占期，符合条件可延至11年[136] - 若药品授权后3年未在欧盟市场投放，授权将失效[133] - 欧盟规定孤儿药适用人群为每10000人中不超过5人受影响的疾病[133] - 公司在欧盟获药品授权后需遵守生产、营销等多方面法规，违规会面临处罚[137][138][139][140] - 在以色列开展人体临床试验需获机构医学主任、伦理委员会及可能的卫生部批准[141] - 美国医疗保健法律包括反回扣法、虚假索赔法等多项法规，违规会受处罚[143] - 美国特定药品制造商需每年向CMS报告向医生付款等信息[143] 专利情况 - 截至2024年3月1日，全球专利组合中相关专利和专利申请涉及多个地区，部分预计2029年8月到期[68] - 三个专利家族若获批，相关专利预计2036年2月或2037年8月到期[69][70] - 2023年2月提交7个国际PCT专利申请，预计2043年2月到期；8月和11月各提交2个美国临时专利申请，分别预计2043年8月和11月到期[71][72][73] 公司运营与合作 - 公司持有内部开发产品候选药物全球权利，可自主商业化或寻求第三方合作[75] - 公司面临来自多方面竞争，关键竞争因素包括疗效、安全性等[76] - 公司从以色列创新局获得约50万美元赠款，用于部分研发资金[77] - 基于赠款研发产品销售需向以色列政府支付3%特许权使用费，销售额超7000万美元时，费率可能升至5%[77] - 截至2023年12月31日，公司应向以色列创新局支付特许权使用费约46万美元，已支付8.3万美元，欠款1.3万美元于2024年2月支付[78] - 若违反赠款相关研究法规定，公司可能需返还赠款、支付额外费用、面临罚款或刑事指控[79] - 2011年2月Oramed向D.N.A Biomedical出售公司47%普通股[81] - 公司需向Oramed支付特许权使用费，金额为开发转让专利权利产生净收入的3%[82] - 公司当前设施限于中小规模生产、储存和分销，用于临床研究[83] - 公司与合同制造组织签订合同，生产和供应全球试验用片剂[84] 行业法规政策 - 自2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年削减2%，该政策将持续至2027年，2020年5月1日至2022年3月31日因疫情暂停[155] - 2013年1月，医保向部分供应商的付款减少，政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[155] - 2019年7月9日起，若处方药和生物制品月供应或常规疗程批发采购成本达35美元及以上，其直客广告需包含该价格[157] - 2020年9月24日，FDA发布最终规则，自11月30日起为各州制定和提交从加拿大进口药品的计划提供指导[156] - 2020年11月20日，美国卫生与公众服务部敲定一项法规，取消药品制造商向D部分计划赞助商降价的安全港保护[156] 公司人员情况 - 截至2023年12月31日，公司共有19名员工，其中17名全职员工均位于以色列，1名兼职顾问担任首席财务官也在以色列[160] - 公司17名全职员工中，研发领域有15人，一般及行政领域有2人[160] 公司财务状况 - 公司自成立以来每年均有净亏损，2023年净亏损890万美元，2022年净亏损1310万美元，截至2023年12月31日累计亏损1.044亿美元[167] - 截至2024年3月1日，公司现金及现金等价物约为980万美元，现有资金预计可支撑运营至2025年第二季度，但不包括EB613骨质疏松症3期关键试验所需资金[170] 公司资金需求与风险 - 公司需要大量额外资金来完成产品研发、临床试验、获得监管批准、建立生产和销售能力等，但无法保证能及时以可接受的条件获得资金[173][174][175][176] - 公司资金需求的金额和时间取决于研究、开发、试验的范围、进度、成本和结果，监管审批的成本、时间和结果等多种因素，且很多因素不可控[177] - 公司管理层和独立注册公共会计师事务所均对公司持续经营能力表示严重怀疑，若无法获得额外资金，可能需延迟、削减或停止产品开发活动和运营[167][168][169][170][178] - 公司未来可能通过股权或债务融资、开发合作安排等方式筹集资金，但这可能导致股东权益稀释，融资协议可能限制公司行动，且融资可能产生大量成本[182][183][184] 公司业务风险 - 公司自2010年开始运营，至今未成功完成大规模关键临床试验、获得营销批准、生产商业规模产品或开展产品商业化所需的销售和营销活动[181] - 公司因资源和资金有限，需对产品候选项目进行优先级决策，这些决策可能错误并影响公司收入[171][172] - 公司产品开发存在诸多风险，如临床试验可能延迟或无法进行、产品可能出现严重副作用、可能无法获得监管批准等[165] - 公司所有产品候选均处于临床前或临床开发阶段，尚未成功完成任何产品候选的开发，也未获得监管批准或产生产品销售收入[191][192] - 公司作为上市公司需遵守多项监管和报告要求，这耗时且增加成本，可能对业务、运营结果和财务状况产生负面影响，且无法预测不再作为非加速申报公司时额外成本的金额和时间[187][188][189] - 公司要实现并保持盈利，需在开发和商业化产品方面取得成功，但可能无法成功开展相关活动，也无法产生足够收入实现盈利[195] - 公司临床研究依赖患者招募，若无法招募足够志愿者或患者，研发工作将受到重大不利影响，且EB613和EB612面临竞争，EB612潜在患者群体有限，可能导致临床试验延迟[197][198] - 公司业务很大程度依赖及时完成口服PTH产品候选的开发、获得监管批准并成功商业化，若无法验证N - Tab™技术与PTH产品候选的适用性，业务和前景可能受限[200] - 公司产品候选使用合成生物工程成分，可能导致患者出现安全或免疫反应，影响产品开发、公众接受度和商业化[201] - 若产品候选在开发过程中出现严重不良副作用，可能导致营销批准延迟或放弃开发，获批后出现则可能导致产品标签受限或其他负面后果[202] - 公司需按规定报告产品相关的不良医疗事件，若未遵守报告义务，监管机构可能采取行动[204] - 若获批产品出现不良副作用，监管机构可能要求采取多种措施，这会影响产品市场接受度，增加商业化成本，阻碍公司产生大量销售收入[205][206] 公司人员管理与增长风险 - 公司高度依赖核心高管团队和关键顾问，若他们离职或无法提供服务，或无法吸引和留住合格人才，将对公司业务、技术、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响[208] - 公司预计扩充组织，补充和拓展高级管理、临床开发、监管能力及营销基础设施[209] - 公司预计随战略、临床开发和研发计划演变，扩充员工队伍，补充临床开发、监管等多方面人员[210] - 人员扩充可能导致职责重大调整或关键人员替换，给高管带来重大责任并分散其日常工作注意力[210] - 公司打算随人员扩充实现增长，但有限的财务资源和管理团队规模可能使现有管理、财务等方面不足以支持未来增长[211] - 若无法有效管理增长，可能导致基础设施薄弱、运营失误、商机流失、员工流失和剩余员工生产力下降[211] - 预期增长可能需要大量支出，会使资金从其他项目如现有和新增产品候选开发中转移[211] - 若无法有效管理增长，费用可能超预期增加，创收或增长能力可能降低，战略可能无法实施[211] - 公司未来财务表现和产品开发及竞争能力部分取决于有效管理未来增长的能力[211] - 依据以色列法律和纳斯达克规则，公司已任命独立董事，可能随时间改变公司方向[211] 信息技术风险 - 公司日益依赖信息技术系统、基础设施和数据，内部或合作方计算机系统可能故障或遭安全漏洞，导致产品开发项目重大中断[212] 医学基础数据 - 健康个体基础PTH血液浓度为15 - 25 pg/mL，每日有2 - 3次生理脉冲，使PTH水平最高达65 pg/mL[30] 罕见病定义与孤儿药政策 - 美国罕见病定义为影响少于20万美国人的疾病，或影响超20万人且开发药物成本无法通过美国销售收回的疾病[112] - 获孤儿药认定的公司可享税收抵免、免NDA用户费，若首个获批该孤儿药，可获7年市场独占权[113]