公司经营与财务风险 - 公司自成立以来一直亏损，预计未来仍将持续亏损且可能无法实现或维持盈利[13] - 公司需要大量额外资金，若无法筹集足够资金，可能需延迟、减少或取消部分或全部研究、开发和商业化工作[14] - 公司运营历史有限，难以评估当前业务和未来前景，增加投资风险[15] ARCUS技术与产品开发风险 - ARCUS是新技术，难以预测产品候选开发的时间、成本和潜在成功，多数产品候选的安全性和有效性尚未在人体中评估[16] - 公司严重依赖ARCUS的成功开发和转化，但因产品开发处于早期阶段，无法保证产品候选能成功开发和商业化[17] 项目临床试验计划 - 公司预计在2024年为PBGENE - HBV项目提交新药临床试验申请和/或临床试验申请，用于治疗慢性乙肝[38] - 线粒体疾病影响1/4300的人，PMM影响约50%线粒体疾病患者，公司预计在2025年为PBGENE - PMM项目提交新药临床试验申请和/或临床试验申请[40] 公司战略调整 - 2023年和2024年初，公司战略调整，剥离领先的离体同种异体嵌合抗原受体T细胞候选产品azer - cel，2024年专注推进基因编辑组合并凸显ARCUS独特性[37] 市场竞争与诉讼风险 - 公司面临基因编辑、生物制药和生物技术领域的激烈竞争，竞争对手可能先获得监管批准或开发出更安全有效的产品[19] - 产品责任诉讼可能使公司承担巨额负债，并限制产品商业化[21] 团队人员情况 - 截至2023年12月31日，公司Precisioneers团队有29名拥有博士或医学博士学位的全职员工[45] ARCUS技术临床前数据 - 2023年9月研发日展示临床前数据，ARCUS体内基因编辑可用于大基因切除，编辑后的肌营养不良蛋白变体在多种组织中被观察到，能显著改善肌肉功能；还展示新数据，ARCUS能在成年非人灵长类动物的非分裂细胞中实现高效基因插入[42] - 临床前研究中，联合给药腺相关病毒和脂质纳米颗粒时，1个月和3个月时整体基因插入效率达40% - 45%[42] 公司许可与合作协议 - 2024年2月，公司授予Caribou Biosciences一项非独家、全球许可，可转授许可，用于人类治疗领域基于CRISPR的疗法[46] - 2024年1月7日，公司与TG Therapeutics达成许可协议，授予TG子公司开发、制造和商业化azer - cel用于自身免疫性疾病和癌症以外其他适应症的许可权[47] - 2023年8月15日，公司将CAR T平台出售给Imugene，同时授予Imugene US开发、制造和商业化azer - cel肿瘤应用及最多三个额外研究产品候选药物的许可权[48][49] - 2022年6月14日，公司与诺华达成合作协议，公司开发ARCUS核酸酶并进行体外表征，诺华负责后续研发、制造和商业化活动[50][51] - 2023年6月30日，公司与Prevail达成许可协议，双方继续合作开发ARCUS核酸酶用于遗传疾病的体内疗法研究，Prevail有权提名基因靶点、延长提名期和替换基因靶点[54] 临床试验进展 - 2024年3月，iECURE获得英国药品和保健品监管局批准，将ECUR - 506的1/2期OTC - HOPE研究扩展至英国，预计2024年上半年启动全球临床试验[43][58] 专利许可费用与协议 - 根据杜克大学许可协议，公司除支付前期许可费外，还需支付总计30万美元的里程碑付款、低个位数百分比的净销售特许权使用费以及一定比例的分许可收入[59][60] 公司专利情况 - 截至2023年12月31日，公司从杜克大学获得12项已授权美国专利和2项待决美国专利申请的独家许可[71] - 截至2023年12月31日，公司拥有42项已授权美国专利、46项待决非临时美国专利申请和10项待决专利合作条约国际专利申请[71] - 公司从杜克大学许可一个专利家族，拥有三个针对ARCUS平台核酸酶设计核心技术的专利家族[72] - 从杜克大学许可的专利家族在美国有12项已授权专利，标准到期日为2026年10月18日[73][74] - 公司拥有的第二个专利家族在美国有4项已授权专利，标准到期日为2028年10月31日[75] - 公司拥有的第三个专利家族在美国有3项已授权专利，标准到期日为2029年7月14日[76] - 公司拥有的第四个专利家族待决专利申请若授权，标准到期日为2040年5月7日[77] - 公司拥有28个针对体内基因编辑技术的专利家族，包括3个共同拥有的专利家族[78] - 体内基因编辑第一个专利家族在美国有3项已授权专利，标准到期日为2037年10月13日[79] - 体内基因编辑第二个专利家族在美国有2项已授权专利，标准到期日为2039年4月11日或12日[80] - 第六家族专利在欧洲和日本各有1项已授权，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国香港和日本有正在申请的专利，标准到期日为2035年3月12日[86] - 第七家族专利在美国有1项已授权、2项正在申请，在欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、以色列、日本、墨西哥和韩国有正在申请的专利，标准到期日为2041年11月12日[87] - 第八家族专利在美国、欧洲、澳大利亚、中国、以色列、日本、墨西哥和韩国各有1项已授权，在美国和日本各有2项正在申请，在欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、中国香港、以色列、墨西哥和韩国有正在申请的专利，标准到期日为2038年4月20日[88] - 第九家族有1项正在申请的PCT国际专利，若授权标准到期日为2042年10月19日[89] - 第十家族有1项正在申请的PCT国际专利，若授权标准到期日为2042年10月19日[90][91] - 第十一家族在美国和日本各有2项已授权，在澳大利亚有1项已授权，在美国、欧洲、澳大利亚和加拿大有正在申请的专利，在日本有2项正在申请，标准到期日为2036年9月8日[92] - 第十二家族在美国、欧洲和加拿大有正在申请的专利，若授权标准到期日为2041年5月11日[93] - 第十三家族在美国和欧洲有正在申请的专利，若授权标准到期日为2039年12月20日[94] - 第十四家族在美国、欧洲和加拿大有正在申请的专利，若授权标准到期日为2042年1月7日[95] - 第十五家族在美国、欧洲和澳大利亚各有1项已授权，在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大和日本有正在申请的专利，标准到期日为2037年5月3日[96] - 公司拥有8个包含美国待决临时专利申请的专利家族，涉及体内基因编辑[102] - 公司拥有23个免疫疗法相关专利家族，含1个共同拥有的家族，涵盖CAR - T细胞疗法[103] - 第一个免疫疗法专利家族在美国有10个已授权专利，以色列3个，欧洲和中国香港各2个，澳大利亚、中国、日本、墨西哥各1个，部分细胞内源性TCR表达降低且抗癌抗原CAR表达的细胞占比20% - 65%，标准到期日为2036年10月5日[105] - 第五个免疫疗法专利家族在日本有2个已授权专利，欧洲和澳大利亚各1个，80%的细胞内源性TCR和β2m表达降低，标准到期日为2036年12月22日[109] - 第六个免疫疗法专利家族在美国和日本各有1个已授权专利，部分细胞β2m或MHC I类分子表达降低10% - 95%，标准到期日为2038年5月8日[110] - 第十个免疫疗法专利家族在美国有5个已授权专利，以色列2个，欧洲、中国、日本各1个，标准到期日为2040年4月3日[114] - 第十一个免疫疗法专利家族待决专利申请涉及免疫疗法方法，标准到期日为2040年8月20日[115] - 第十六个免疫疗法专利家族待决专利申请涉及抗BCMA抗体等，标准到期日为2041年8月10日[120] - 第十七个免疫疗法专利家族待决专利申请涉及脂质纳米颗粒组合物等，标准到期日为2041年10月6日[121] - 第十八个免疫疗法专利家族待决专利申请涉及基因修饰真核细胞等，标准到期日为2042年1月28日[122] - 公司拥有多个专利家族，部分专利标准到期日期分别为2026年10月18日、2029年3月2日、2032年6月1日、2036年6月20日、2040年7月24日、2041年5月10日、2042年4月22日、2042年11月3日、2042年11月15日、2042年12月9日[127][132][128][129][130][130][131][123][124][125] - 公司商标组合在美国有4个注册商标，在澳大利亚、中国、欧洲、加拿大、英国等地也有相关注册商标及待申请商标[136] - 公司从杜克大学独家许可了与某些巨型核酸酶及制造方法相关的专利家族[137] - 公司与赛雷蒂斯的交叉许可涉及至少美国7项、欧洲3项、澳大利亚2项、加拿大1项已授权专利，标准到期日期在2034年1月29日前[138][139] 美国生物制品监管流程 - 美国生物制品上市前需完成临床前测试、动物研究、提交IND、开展临床试验、提交BLA等一系列流程，FDA收到BLA后60天内决定是否受理[141] - 提交IND后30天若FDA无安全担忧则自动生效，否则可能被临床搁置[142] - 部分涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验需受IBC监督[143] - 临床试验需按GCP进行，受试者需知情同意，每次试验及方案修改都要单独提交，IND有效期内需至少每年提交进展报告，严重不良事件需提交安全报告[145] - 每个临床试验点需IRB审查批准，监管机构、IRB或申办方可能随时暂停试验，部分研究有数据安全监测委员会监督[146] - 为获BLA批准，人体临床试验通常分三个阶段，获批后可能需进行4期研究[147][148][149][150] - 提交生物制品许可申请（BLA）需向FDA支付高额用户费用，获批后每年还需支付计划费用，费用通常逐年增加，孤儿药产品的BLA在特定情况下可免用户费用[153] - FDA在收到申请60天内审查BLA完整性，标准申请目标审查时间为受理后10个月，优先审查为6个月，审查可延长3个月[154][155] - 儿科研究公平法案（PREA）要求公司为多数生物制品开展儿科临床试验，BLA及补充材料需含儿科评估，除非获延期或豁免[159] - 符合特定标准的生物制品可申请快速通道、突破性疗法、加速批准、再生医学先进疗法（RMAT）等加速开发和审查计划[160][161][162][163] - 孤儿药指治疗美国患者少于20万或开发成本无法通过美国销售收回的药物，获孤儿药指定的产品获批后有7年排他权[165][166] - 获FDA批准的产品受持续监管，包括记录保存、不良反应报告、定期报告等，多数产品变更需FDA预先审查和批准[169] - 若不遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤销批准，采取召回、罚款、警告信等措施[171][172] - 产品开发需完成额外动物研究，确定商业化生产工艺，选择合适包装并进行稳定性研究[151] - BLA需包含临床前和临床试验的所有相关数据，包括负面或模糊结果以及详细产品信息[153] - FDA批准BLA前通常会检查生产设施和临床研究站点，确保符合相关规范[155] - 生物仿制药申请需在参照产品获FDA首次许可4年后提交，获批需在12年后，期间若有完整数据可获批竞争产品[177] - 儿科市场独占权若获批，可在现有监管独占期和专利期限基础上增加6个月[178] 欧盟生物制品监管法规 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日生效，有3年过渡期，2025年1月31日后所有试验适用该法规[184][187] - 欧盟集中式营销授权评估MAA最长210天，特殊情况加速评估可减至150天[189] - 有条件营销授权有效期1年，需每年更新直至满足条件，否则停止更新[190][191] - 营销授权初始有效期5年，之后需重新评估风险收益平衡后再续期[194] - PRIME计划2016年由EMA推出，符合条件产品可获加速评估等激励[195] - ATMP指定产品需基于基因、体细胞或组织工程疗法，可获科学和监管指导等益处[199] - 欧盟新产品或参照产品获营销授权后有8年数据独占期和额外2年市场独占期[200] - 10年市场独占期最长可延至11年，条件是前8年获新治疗适应症授权且有显著临床益处[201] - 欧盟新药上市许可申请需包含儿科人群研究结果，获MA且研究结果纳入产品信息后，普通产品可获6个月补充保护证书延期，孤儿药可获2年孤儿药市场独占期延长[203] - 欧盟孤儿药需满足特定条件，如针对危及生命或慢性衰弱病症，病症影响人数不超万分之五等[204] - 欧盟在提交上市许可申请前可随时申请孤儿药认定，认定后可享费用减免、协议协助等激励措施[205] - 孤儿药获批MA后可获10年市场独占期，若符合PIP可延长2年[206] - 若第5年末产品不再符合孤儿药认定标准，独占期可能缩短至6年[207] - 若第二个申请人能证明产品更优、首个申请人供应不足或其同意，可在独占期内获批类似孤儿药[207]