公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注开发针对癌症和纤维化疾病的小分子疗法[17] - 公司拥有管道中所有候选产品的全球开发和商业化权利[26] - 公司从2011年12月成立时仅一名兼职员工的大学衍生公司，发展到有三个处于2期临床开发的候选产品和多个临床前分子的公司[49] GB0139产品信息 - 最先进候选产品GB0139是吸入式半乳糖凝集素 - 3抑制剂，用于治疗特发性肺纤维化（IPF），美国约10万人受IPF影响，目前治疗方案副作用大；GALACTIC - 1试验2022年二季度完成入组，预计2023年年中出topline结果[19] - GB0139治疗IPF获美国和欧洲监管机构孤儿药认定[30][69] - 2021年GB0139在DEFINE试验中与标准护理联合使用，10mg剂量耐受性良好，与仅接受标准护理患者相比，使用GB0139患者需氧量显著减少，半乳糖凝集素 - 3水平显著降低[32] - GALACTIC - 1试验已完成修订方案规定的144名患者入组，预计2023年年中出topline结果[33] - 公司正在进行GB0139治疗特发性肺纤维化（IPF）的2b期试验，预计2023年年中获得顶线数据，若结果积极将启动3期试验[50] - GB0139的DEFINE试验纳入41名未需机械通气的COVID - 19住院患者，20人随机分配到GB0139加标准治疗组[75] - GB0139的DEFINE试验中，10mg剂量（一天两次服用2天，之后一天一次服用最多14天）耐受性良好，无治疗相关严重不良事件报告[75] - 2019年3月启动GALACTIC - 1试验，是一项为期52周的随机、双盲、多中心、平行、安慰剂对照的2b期试验[78] - GALACTIC - 1试验中患者每日吸入3mg GB0139或安慰剂，为期一年[79] - 2021年第二季度修改研究方案，7月恢复招募3mg剂量组患者，所有患者将接受长达两年的盲法治疗[79] - GB0139的1/2a期临床试验2a部分在24名IPF患者中进行，患者接受0.3、3或10mg的GB0139或安慰剂，每日吸入一次，持续14天[84] - GB0139在IPF患者中耐受性良好，无严重药物相关不良事件，有4起轻度不良事件被认为可能与药物有关[85] - 第14天给药后两小时，肺泡巨噬细胞中的GB0139水平比血浆中高567 - 1930倍[88] - 截至2023年3月1日，公司拥有与GB0139相关的5个专利家族，包括8项已授权美国专利、3项待决美国专利申请，部分已授权美国专利预计2029 - 2036年到期，待决申请若获批预计2033 - 2040年到期[142] GB2064产品信息 - GB2064是口服LOXL2选择性小分子抑制剂，用于治疗骨髓纤维化，MYLOX - 1试验中首批5名治疗至少6个月患者里4人骨髓胶原纤维化降低≥1级，预计2023年底出topline结果[20][21] - GB2064已在78名健康志愿者中完成1期试验[35] - MYLOX - 1试验中期评估中，5名可评估患者里4人骨髓胶原纤维化降低≥1级，预计2023年底出topline结果[36][38] - 公司正在进行GB2064治疗骨髓纤维化的2期试验，2022年第三季度公布的2a期MYLOX - 1试验中，首批5名完成至少6个月治疗的患者里，4人骨髓胶原纤维化有≥1级的降低[51] - 美国骨髓纤维化患者数量在16000至18500人之间[34] - 美国骨髓纤维化患者数量在16000 - 18500人之间，中位总生存期约为2.25 - 11.25年[95][96] - GB2064对人LOXL2的选择性比其他人类LOX酶高约400倍[99] - 2022年第三季度MYLOX - 1试验中期评估中，接受GB2064单药治疗至少六个月的五名可评估患者中，四名患者骨髓胶原纤维化降低至少1级[101] - 公司预计2023年底获得MYLOX - 1试验的topline结果[104] - 公司完成GB2064的1期临床试验，78名健康志愿者参与，单剂量为150、450、1000、2000或2500mg，多剂量为每日150、750、2000mg或安慰剂，连续7天[106] - GB2064的1期临床试验未报告严重不良事件，报告的不良事件为轻度恶心、头痛和头晕[107] - 临床前研究中，GB2064在肺、肝和肾纤维化等多种纤维化模型中显示出活性[108] - 截至2023年3月1日，公司拥有与GB2064相关的3个专利家族，包括5项已授权美国专利、2项待决美国专利申请，已授权美国专利预计2036 - 2037年到期，待决申请若获批预计2036 - 2037年到期[146] GB1211产品信息 - GB1211是口服半乳糖凝集素 - 3选择性小分子抑制剂，GULLIVER - 2试验显示治疗12周后ALT（p<0.0005）、AST（p<0.005）和GGT（p<0.05）显著降低，有望成为首个FDA批准的肝硬化疗法[22] - GB1211在肿瘤学领域有研究，2022年美国临床肿瘤学会年会上展示的临床前数据显示其可逆转半乳糖凝集素 - 3对检查点抑制剂的阻断；GALLANT - 1试验A部分预计2023年二季度发布中期安全数据，B部分预计2024年上半年出topline结果[23] - 2022年10月公司与EACRI达成协议，评估GB1211联合派姆单抗治疗转移性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌的安全性和有效性，试验预计2023年下半年开始，最早2025年出topline结果[24] - GB1211在78名健康志愿者中完成1期试验[40] - GULLIVER - 2试验中，GB1211治疗12周后ALT（p<0.0005）、AST（p<0.005）和GGT（p<0.05）有统计学显著降低[42] - GULLIVER - 2试验中，GB1211组15人里5人报告9例治疗新发不良事件，安慰剂组15人里4人报告8例[43] - GALLANT - 1试验A部分，首批6名接受GB1211 200mg每日两次联合阿替利珠单抗的患者出现2例严重不良事件，预计2023年二季度公布该部分中期安全数据，2024年上半年出topline结果[46] - 公司与Providence Portland Medical Center's EACRI达成协议，评估GB1211联合帕博利珠单抗在转移性黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌患者中的安全性和有效性，试验预计2023年下半年开始，最早2025年报告topline结果[47][48] - 2022年第四季度，GB1211治疗失代偿性肝硬化的1b/2a期GULLIVER - 2试验显示，治疗12周后ALT（p<0.0005）、AST（p<0.005）和GGT（p<0.05）有统计学显著降低，ALP（p<0.09）有改善[50] - 公司完成GB1211的1期临床试验，78名英国健康志愿者参与，最高测试剂量400mg，无药物相关严重不良事件[127] - 2022年第四季度，GB1211针对失代偿性肝硬化的1b/2a期GULLIVER - 2试验显示，治疗12周后ALT、AST、GGT显著降低，ALP有改善趋势[128] - 小鼠模型中，每日两次10mg/kg的GB1211可显著降低肝纤维化水平[126] - 2022年第四季度GB1211的1b/2a期GULLIVER - 2试验中，治疗84天后ALT平均降低58.44%，AST降低32.40%，GGT降低37.77%，ALP降低14.76%[129] - 公司认为GB1211有潜力治疗多种纤维化和肿瘤适应症，已在多个临床前模型中证明其抗癌和抗纤维化活性[124] - GULLIVER - 2试验中，GB1211组15名患者中有5名报告9起治疗突发不良事件，安慰剂组15名患者中有4名报告8起治疗突发不良事件[131] - 2021年第四季度，公司与罗氏就GB1211联合阿替利珠单抗治疗一线NSCLC的2a期GALLANT - 1试验达成临床试验供应协议[133] - 2022年第二季度启动GALLANT - 1试验A部分，首批6名接受GB1211 200mg每日两次联合阿替利珠单抗治疗的患者中出现两起严重自身免疫性皮疹不良事件，后将GB1211剂量降至100mg每日两次，预计2023年第二季度发布该部分试验的中期安全数据，B部分预计2024年上半年获得topline结果[135] - 2022年10月，公司与Providence Portland Medical Center的EACRI达成协议，评估GB1211联合帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤和HNSCC的安全性和有效性，试验预计2023年下半年开始，最早2025年报告topline结果[136] - 截至2023年3月1日，公司拥有与GB1211相关的3个专利家族，包括3项已授权美国专利、3项待决美国专利申请，已授权美国专利预计2036年到期，部分待决申请若获批预计2040年到期[143][145] 疾病背景信息 - 纤维化与高达20%的癌症相关，估计在发达国家纤维化导致高达45%的死亡[53] - 目前批准的IPF治疗方法有显著副作用，患者中位治疗时间仅在7.5至8.9个月之间，且未显示能改善总体生存率[54] - 半乳糖凝集素 - 3介导的纤维化是IPF和几种癌症类型的核心，有FDA和欧盟批准的检测半乳糖凝集素 - 3的诊断方法用于评估慢性心力衰竭患者的预后[59] - 半乳糖凝集素 - 3基因多态性rs4652与非小细胞肺癌（NSCLC）患者生存率提高和化疗反应相关[63] - 半乳糖凝集素 - 3在NSCLC肿瘤、淋巴结和血清中表达增加与转移相关，是负面预后指标[63] - 赖氨酰氧化酶家族有五个成员，对细胞外基质的形成和维持有特定作用，非特异性针对LOXL2的疗法有产生毒性的风险[64] - IPF在美国影响约10万人，每年新增3 - 4万例，患者平均存活2 - 5年[71] - 超过60%服用尼达尼布的患者有腹泻，14%肝酶水平升高；30%服用吡非尼酮的患者有皮疹，9%有光敏性[72] - 目前获批疗法的中位治疗时间仅7.5 - 8.9个月，2020年和2021年吡非尼酮和尼达尼布全球总销售额分别约为35亿美元和37亿美元[72] - IPF患者采用吡非尼酮和尼达尼布治疗的比例各约为10%[72] - 接受尼达尼布或吡非尼酮治疗的患者有193人，未接受治疗的有85人；接受治疗的患者中至少有一次严重不良事件的比例为19.7%，未接受治疗的为10.6%[82] - 鲁索替尼和菲卓替尼2021年和2020年全球总销售额分别约为37亿美元和33亿美元；使用鲁索替尼四年以上的患者中，仅三分之一的患者纤维化有改善，60%的患者依赖输血，16.8%的患者出现新的或恶化的1级胆固醇升高[97] - 异基因造血干细胞移植治疗骨髓纤维化的一年治疗相关死亡率在12% - 25%之间[98] - 肺癌是发达国家最常见致命恶性肿瘤，全球每年约170万人死亡，2021年美国约23.6万新病例、13.2万死亡病例，NSCLC约占85%[118] - 抗PD - 1/PD - L1疗法治疗NSCLC，约30%患者有响应，约20%患者有严重肺部不良反应[119] 美国药品监管法规 - 美国FDA依据联邦食品、药品和化妆品法案及公共卫生服务法案等法规监管药品和生物制品，产品开发过程需满足多项法规要求，未遵守可能面临多种制裁[148] - 美国药品上市前需完成临床前研究、提交IND申请、经IRB或伦理委员会批准、进行人体临床试验、提交NDA、经FDA审核等一系列流程[151] - 临床试验需在符合GCP要求下进行，试验方案及修正案需提交FDA，IRB需对试验进行审查、批准和持续监督[152] - 临床研究结果披露可能延迟最多两年，未及时注册或提交结果会面临民事罚款和失去联邦政府资助[153] - 申办方需在确定信息符合报告条件后15个日历日内提交IND安全报告，7个日历日内通知FDA意外致命或危及生命的疑似不良反应[155] - 公司提交NDA后，FDA有60天确定是否受理，标准NDA初始审查目标为10个月，优先审查为6个月，实际通常分别为12个月和8个月[159] - 申办方计划提交含新成分等的药品上市申请，需在2期结束会议后60天内提交初始儿科研究计划[160] - 罕见病药物孤儿药认定需在美国影响少于200,000人或开发成本无法从销售收回，获批后有7年排他期[167][168] - 快速通道指定适用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求的新药，可增加与FDA互动和滚动审查机会[170] - 突破性疗法指定要求产品有初步临床证据显示比现有疗法有实质性改善，可获FDA密集指导[171] - 优先审查适用于治疗严重或危及生命疾病且获批后能显著改善安全性和有效性的药物，FDA审查目标从10个月缩短至6个月[171] - 临床开发各阶段需对临床活动、数据和研究者进行广泛监测和审计，至少每年提交进展报告[155] - 提交NDA需包含临床前研究和临床试验结果等详细信息，多数情况需缴纳申请用户费[159] - 首个获得新药申请（NDA）批准的新化学实体在美国有5年非专利市场独占期，4年后若包含专利无效或不侵权证明可提交后续申请；若新临床研究被FDA视为申请批准必要条件，NDA、505(b)(2) NDA或现有NDA补充申请有3年市场独占期[175] - 儿科独占权若获批，会在现有监管独占期或所列专利基础上增加6个月[176] - 药品获批后，大多数变更需FDA事先审查和批准，且有持续的年度用户费用要求[177] - FDA可能要求获批药品进行上市后测试（包括4期临床试验）和监测[178] - 药品生产需符合cGMP法规，生产过程变更常需FDA事先批准，供应链各方需遵守产品跟踪和追溯要求[179] - 若未遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能撤回药品批准[180] - 药品只能按批准适应症和标签进行推广，禁止推广未批准用途，违规公司可能承担重大责任[181] -